Złożona kwasica malonowa i metylomalonowa

Złożona kwasica malonowa i metylomalonowa, złożona acyduria malonowa i metylomalonowa, CMAMMA (od ang. combined malonic and methylmalonic aciduria) – dziedziczna choroba metaboliczna charakteryzująca się podwyższonym poziomem kwasu malonowego i metylomalonowego^[1]. Jednak poziomy kwasu metylomalonowego przewyższają poziomy kwasu malonowego^[2]. CMAMMA to nie tylko kwasica organiczna, ale także defekt mitochondrialnej syntezy kwasów tłuszczowych (mtFASII)^[3]. Niektórzy badacze wysunęli hipotezę, że CMAMMA może być jedną z najczęstszych form kwasicy metylomalonowej, a być może jedną z najczęstszych wrodzonych błędów metabolizmu^[4]. Ze względu na rzadkie diagnozowanie, najczęściej pozostaje niewykryta^[4][5].

Fenotypy kliniczne CMAMMA są wysoce heterogenne i wahają się od bezobjawowych, łagodnych do ciężkich objawów^[6][7]. Patofizjologia leżąca u podstaw choroby nie jest jeszcze poznana^[3]. W literaturze opisywane są następujące objawy:

• kwasica metaboliczna^[2][7][8]
• śpiączka^[4][3]
• hipoglikemia^[4][2][3]
• napady^[4][2][7][8]
• choroba przewodu pokarmowego^[7][8]
• opóźnienie rozwoju^[4][7][8]
• opóźnienie mowy^[1][4][6]
• brak rozwoju^[4]
• choroba psychiczna^[4]
• problemy z pamięcią^[4]
• spadek funkcji poznawczych^[4]
• encefalopatia^[6]
• kardiomiopatia^[2][7][8]
• cechy dysmorficzne^[7][8]

Gdy pierwsze objawy pojawiają się w dzieciństwie, są to raczej pośrednie zaburzenia metaboliczne, natomiast u dorosłych są to zwykle objawy neurologiczne^[4][7].

CMAMMA jest wrodzonym, autosomalnym recesywnym zaburzeniem metabolicznym, powodującym niedobór mitochondrialnego enzymu członka rodziny syntetazy acylo-CoA 3 (od ang. acyl-CoA synthetase family member 3, ACSF3). Gen ACSF3 znajduje się na chromosomie 16, w locus q24.3, składa się z 11 eksonów i koduje białko o masie 576 aminokwasów^[7][6]. CMAMMA może być spowodowana homozygotycznymi lub złożonymi heterozygotycznymi wariantami mutacji w genie ACSF3^[6]. Na podstawie częstotliwości występowania alleli drugorzędowych (MAF) można przewidzieć chorobowość CMAMMA na poziomie ~ 1: 30 000^[4].

ACSF3 koduje syntetazę acylo-CoA, która jest zlokalizowana w mitochondriach i ma wysoką specyficzność dla kwasu malonowego i metylomalonowego^[9]. Jest ona odpowiedzialna jako syntetaza malonylo-CoA za konwersję kwasu malonowego do malonylo-CoA i jako syntetaza metylomalonylo-CoA za konwersję kwasu metylomalonowego do metylomalonylo-CoA^[10].

ACSF3, pełniąc funkcję syntetazy malonylo-CoA, katalizuje konwersję kwasu malonowego do malonylo-CoA, co jest pierwszym etapem mitochondrialnej syntezy kwasów tłuszczowych (mtFASII)^[9][3]. Synteza mtFASII - której nie należy mylić z lepiej znaną syntezą kwasów tłuszczowych (FASI) w cytoplazmie - odgrywa ważną rolę w regulacji metabolizmu energetycznego oraz w procesach sygnalizacyjnych, w których pośredniczą lipidy^[11][3].

Niedobór ACSF3 w CMAMMA prowadzi do akumulacji kwasu malonowego i mitochondrialnego niedoboru malonylo-CoA^[12]. Podczas gdy kwas malonowy konkurencyjnie hamuje kompleks II i ma działanie cytotoksyczne, niedobór substratu malonylo-CoA z kolei prowadzi do zmniejszonej malonylacji białek mitochondrialnych, co wpływa na aktywność enzymów metabolicznych i zmienia metabolizm komórkowy^[12]. Zapotrzebowanie na malonylo-CoA może być jednak nadal częściowo zaspokajane przez enzym mtACC1, mitochondrialną izoformę karboksylazy acetylo-CoA 1 (ACC1), co wyjaśnia szeroki fenotyp kliniczny CMAMMA^[13]. Niedobory produktów pośrednich mogą być kontynuowane do głównego produktu mtFASII, oktanoilo-ACP, który jest wymagany jako substrat wyjściowy do biosyntezy kwasu liponowego, do montażu kompleksów fosforylacji oksydacyjnej i jako endogenny substrat do β-oksydacji^[3].

Ze względu na szeroki zakres objawów klinicznych i w dużej mierze prześlizgiwanie się przez programy badań przesiewowych noworodków, uważa się, że CMAMMA jest schorzeniem słabo rozpoznawanym^[1][2].

Ponieważ CMAMMA spowodowana przez ACSF3 nie powoduje nagromadzenia metylomalonylo-CoA, malonylo-CoA lub propionyl-CoA, ani też nie są widoczne nieprawidłowości w profilu acylokarnitynowym, CMAMMA nie jest wykrywana przez standardowe programy badań przesiewowych noworodków na podstawie krwi^[7][4][2].

Szczególnym przypadkiem jest prowincja Quebec, w której oprócz badania krwi wykonuje się również badanie moczu w 21. dniu po urodzeniu w ramach Quebec Neonatal Blood and Urine Screening Program, choć prawdopodobnie nie u wszystkich osób z CMAMMA zostanie ono wykryte^[14][7].

Obliczając stosunek kwasu malonowego do kwasu metylomalonowego w osoczu, można wyraźnie odróżnić CMAMMA od klasycznej kwasicy metylomalonowej. Dotyczy to zarówno osób reagujących na witaminę B12, jak i niereagujących na nią w kwasicy metylomalonowej. Zastosowanie wartości kwasu malonowego i metylomalonowego z moczu nie jest odpowiednie do obliczenia tego stosunku^[1].

W CMAMMA z powodu ACSF3 poziom kwasu metyloamonowego przewyższa poziom kwasu malonowego. Natomiast w CMAMMA spowodowanym niedoborem dekarboksylazy malonylo-CoA jest odwrotnie^[8][2].

Ostateczna diagnoza jest potwierdzana przez molekularne testy genetyczne, jeśli w genie ACSF3 zostaną znalezione bialleliczne warianty patogenne. Istnieją specyficzne panele wielogenowe dla kwasicy metylomalonowej, ale poszczególne badane geny mogą się różnić w zależności od laboratorium i mogą być dostosowane przez lekarza do indywidualnego fenotypu^[15][16].

Rozszerzone badania przesiewowe nosicielstwa (ECS) w trakcie leczenia niepłodności mogą również zidentyfikować nosicieli mutacji w genie ACSF3^[17].

W 1984 r. po raz pierwszy w badaniu naukowym opisano CMAMMA z powodu niedoboru dekarboksylazy malonylo-CoA^[18][8]. Dalsze badania nad tą formą CMAMMA trwały do 1994 r., kiedy to odkryto inną formę CMAMMA z prawidłową aktywnością dekarboksylazy malonylo-CoA^[19][8]. W 2011 r. badania genetyczne poprzez sekwencjonowanie egzomu zidentyfikowały gen ACSF3 jako przyczynę CMAMMA z prawidłową dekarboksylazą malonylo-CoA^[4][7]. W badaniu opublikowanym w 2016 r. obliczenie stosunku kwasu malonowego do kwasu metylomalonowego w osoczu dało nową możliwość szybkiej diagnostyki metabolicznej CMAMMA^[1].

The Quebec Neonatal Blood and Urine Screening Program sprawia, że prowincja Quebec jest interesująca dla badań nad CMAMMA, ponieważ reprezentuje jedyną kohortę pacjentów na świecie bez uprzedzeń selekcyjnych^[2]. W latach 1975-2010 przebadano w ten sposób około 2 695 000 noworodków, u których wykryto 3 przypadki CMAMMA^[7]. [Jednak w oparciu o ten niższy wskaźnik wykrywalności w stosunku do przewidywanego wskaźnika na podstawie częstotliwości heterozygotycznych, prawdopodobne jest, że nie wszystkie noworodki z tym fenotypem biochemicznym zostały wykryte przez program badań przesiewowych^[7]. W badaniu z 2019 r. zidentyfikowano aż 25 pacjentów z CMAMMA w prowincji Quebec^[2]. Wszyscy, z wyjątkiem jednego, zwrócili uwagę kliniczną dzięki Prowincjonalnemu Programowi Badań Przesiewowych Moczu Noworodków, 20 z nich bezpośrednio, a 4 po zdiagnozowaniu starszego rodzeństwa^[2].

Następujące choroby również charakteryzują się biochemicznie podwyższonym poziomem kwasu malonowego i metylomalonowego:

• kwasomocz malonowy^[15]
• autosomalne recesywne zaburzenie rozwoju intelektualnego 69^[15]

• Złożona kwasica malonowa i metylomalonowa w Orphanet
• Combined malonic and methylmalonic aciduria w OMIM
• Combined malonic and methylmalonic aciduria w PatientsLikeMe