FOXP2
![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/3/37/Protein_FOXP2_PDB_2a07.png/301px-Protein_FOXP2_PDB_2a07.png)
Forkhead Box Protein P2 (FOXP2) – białko kodowane w komórkach ludzkich poprzez gen FOXP2, znany też jako CAGH44, SPCH1 lub TNRC10, ulokowany u ludzi na długim ramieniu 7. chromosomu w okolicy prążka 7q31.1[1]. Pełni funkcje czynnika transkrypcyjnego i jest niezbędne do prawidłowego rozwoju mowy[2]. Homologi (ortologi) genu wykryto u wielu innych kręgowców, gdzie przeważnie odgrywają istotną rolę w procesie komunikacji (na przykład u ptaków regulują rozwój umiejętności śpiewu)[3].
Pierwotnie opisany jako gen, którego mutacja warunkuje zaburzenia mowy w tzw. rodzinie KE (symbol określający brytyjską rodzinę, w której około połowa członków była obarczona poważnymi zaburzeniami mowy objawiającymi się werbalną dyspraksją i zaburzeniami w mimice; badanie rodziny KE było prowadzone w UCL Great Ormond Street Institute of Child Health w Londynie w 1990 roku)[4]. W trakcie badań określono, że jest to pierwszy ludzki gen, którego defekt wywołuje zaburzenia mowy i jest dziedziczony zgodnie z prawami Mendla[5].
![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/4/42/FOXP2_location.png)
Kontrowersyjna teoria „genu gramatyki” była wspierana przez kanadyjską uczoną Myrne Gopnik. W 1995 roku odkryto, że zaburzenia mowy nie są jedynym skutkiem mutacji genu. Były one powiązane z nieprawidłowościami anatomicznymi (budowa krtani) i intelektualnymi; tym samym obalono teorię Myrny Gopkin. Z neurologicznego punktu widzenia zaobserwowano nieaktywność regionów mózgu kontrolujących złożone ruchy twarzy i ust. Ostateczna identyfikacja genu miała miejsce na Uniwersytecie Oksfordzkim w 2001 roku, gdzie nadano mu nazwę FOXP2[2].
Funkcja
Białko kodowane genem FOXP2 jest niezbędne do prawidłowego rozwoju mózgu. Myszy z nokautowaną jedną kopią genu FOXP2 cechowały się znacznie obniżonymi zdolnościami wokalnymi[6]. Nokaut obu kopii tego genu powodował śmierć myszy po kilkunastu dniach na skutek braku prawidłowo rozwiniętych płuc i elementów móżdżku[7]. Ekspresja genu FOXP2 była wykrywana w wielu miejscach mózgu[8], szczególnie w zwojach podstawnych i nisko położonych strefach kory czołowej, gdzie jest niezbędna do rozwoju umiejętności mowy[9].
Badania z wykorzystaniem mysich nokautów pozwoliły poglądowo określić rolę genu FOXP2 w rozwoju ssaków. Brak funkcjonalnego tylko jednego genu z pary powodował obniżenie zdolności wydawania spójnych dźwięków, nokaut obu kopii genu powodował poważne problemy rozwojowe mózgu i płuc.
Ekspresja genu FOXP2 jest w szczególności kontrolowana poprzez mikro-RNA (miRNA).
Aspekty kliniczne
Znanych jest kilka nieprawidłowości związanych z genem FOXP2. Najczęściej występująca (~2% według jednego szacunku) mutacja u ludzi powoduje poważne upośledzenie mowy, opisywane pod nazwą wrodzonej dyspraksji werbalnej. Chorzy mają niewielkie bądź żadne zmiany kognitywne, ale nie są w stanie wykonywać skoordynowanych ruchów twarzy i języka, które są niezbędne do artykułowania prawidłowej wypowiedzi. Zmianę tę wywołuje translokacja 7q31.2 [t (5; 7) (q22; q31.2)]. Uważa się, że zmiany patologiczne występujące u rodziny KE były spowodowane substytucją arginina-histydyna (p.Arg553His) w regionie zajmowanym przez domenę wiążącą DNA. Zmiana taka uniemożliwiła właściwe połączenie produktu genu FOXP2 z elementami genomu podlegającymi dalszej regulacji[10]. Heterozygotyczna substytucja argininy (p.Arg328*) wywołuje przedwczesne wystąpienie kodonu STOP i pojawienie się skróconego białka. Mutacja ta fenotypowo objawiała się u jednego członka rodziny KE poprzez ograniczenia prawidłowości mowy w stopniu niezbyt dużym. Substytucje p.Arg553His i p.Arg328* wpływały również na lokalizację w jądrze komórkowym innych białek i poziom ekspresji genu FOXP2[11][12].
Prowadzono badania mające na celu powiązanie mutacji genu FOXP2 z autyzmem[13][14].
Istnieją dowody sugerujące, że upośledzenie mowy u osób dotkniętych obecnością nieprawidłowego genu FOXP2 nie wynikają jedynie z braku koordynacji ruchowej mięśni twarzy i języka. Pewne upośledzenia mogą dotyczyć trudności w zrozumieniu słów i dźwięków. Badania przy pomocy obrazowaniu mózgu wskazały na nieprawidłowe funkcjonowanie regionów korowych i podstawnych, co wskazuje, że wady te wykraczają poza układ ruchu.
Ewolucja
Gen FOXP2 u ssaków cechuje się wysoką konserwatywnością[15]. W obrębie gatunku występuje tylko jeden allel tego genu, a stwierdzane niekiedy jego mutacje wydają się być związane z poważnymi chorobami. Allel występujący u szympansów, bonobo, goryli, rezusów i makaków jest ten sam i jest inny niż stwierdzony u zdrowych ludzi[16][17]. Jeszcze inny allel stwierdzono u orangutanów[17]. Ludzki gen wyróżnia się spośród naczelnych dwiema substytucjami: treonina-asparagina (p.Thr303Asn) i asparagina-seryna (p.Asn325Ser). U myszy różni się on od ludzkiego o trzy aminokwasy. Jedna z dwóch substytucji odróżniających gen ludzi od szympansiego pojawiła się też niezależnie u nietoperzy, u których odgrywa znacząca rolę w zdolności echolokacji[18].
Jak się wydaje mutacje genu FOXP2 w linii ewolucyjnej człowieka miały miejsce nie wcześniej niż 4-6 mln lat temu[16], ale nie później niż 400 tys. lat temu, gdyż taki sam allel tego genu stwierdzono u neandertalczyka i denisowianina[19]. Uwzględniając wysoce konserwatywną sekwencję tego genu tempo z jakim rozprzestrzeniły się jego nowe mutacje w populacji ludzkiej wskazują na jego aktywną selekcję na drodze doboru naturalnego lub płciowego[16].
Nietoperze
Echolokacyjne nietoperze napotykają szczególne trudności dotyczące koordynacji orofacjalnej używając sygnałów wokalnych do odnajdywania drogi i zdobywania pokarmu. Mogą one niezwykle szybko (do 200 razy na sekundę) emitować impulsy dźwiękowe, o zakresie częstotliwości od 11 kHz (Euderma maculatum) do 212 kHz (Cloeotis percivali)[20] i interpretować echo wynikowe[21]. Odbiór "ultradźwiękowych kwantów" w celu orientacji przestrzennej, unikania przeszkód i odnajdywania zdobyczy wymaga złożonego układu słuchowego i orofacjalnego, lub koordynacji narządów oddechowych (w przypadku niektórych gatunków)[22]. Nietoperze stanowią jedną z niewielu grup zwierząt, u których zaobserwowano naukę dźwięków[23].
Najstarsze (ok 52,5 mln lat temu) znane nietoperze występowały w okresie wczesnego eocenu. Wyewoluowały one niezwykle szybko (prawdopodobnie skokowo) z owadożernych, niewielkich, czworonożnych ssaków należących do kladu Laurasiatheria zamieszkujących superkontynent Laurazję.
Nietoperzy ortolog genu FOXP2 charakteryzuje się obecnością dwóch eksonów (7. i 17.) o wysokim stopniu zmienności. Ta zmienność, przewyższająca zmienność genu FOXP2 u innych grup kręgowców, prawdopodobnie odegrała kluczową rolę w szybkiej ewolucji nietoperzy. Jednym z możliwych wyjaśnień takiego zjawiska jest umiejętność uczenia się dźwięków występująca u tych zwierząt[24]. Takie zdolności zaobserwowano także u waleni[25][26], ptaków[27][28], a nawet u słonia afrykańskiego[29].
Echolokacja nietoperzy jest znacznie bardziej skomplikowana niż echolokacja waleni. U tego rzędu ssaków wodnych sygnały sonarowe emitowane są przy użyciu trzech par symetrycznie ułożonych worków powietrznych ulokowanych za szczęką (2 worki podszczękowe, 2 worki przedsionkowe, 2 worki dodatkowe). Sztywna kostna struktura czaszki uniezależnia te zwierzęta od konieczności posiadania złożonej koordynacji orofacjalnej. Impuls dźwiękowy jest kierowany w stronę melona (tkanka tłuszczowa skupiająca falę dźwiękową). Echolokacja waleni nie wykazuje zmian charakteru wydawanego dźwięku w odpowiedzi na impuls zwrotny odbijany od przeszkody/pokarmu[30].
Ptaki
U ptaków śpiewających FOXP2 prawdopodobnie reguluje procesy związane z neuroplastycznością. W rozwoju przedstawicieli tej grupy występuje krytyczny okres, w którym młode osobniki muszą być wystawione na określone dźwięki w celu ich przyswojenia. Mają one wrodzone predyspozycje do odbierania sygnałów typowych dla swojego gatunku. Te wzorce dźwiękowe przechowywane są w pamięci długotrwałej. Większość gatunków nie potrzebuje wcześniejszej ekspozycji na dźwięki wydawane przez przedstawicieli swojego gatunku by chociaż częściowo śpiewać charakterystyczną dla nich melodię[31].
Modelowym gatunkiem do badania relacji między genem FOXP2 a umiejętnością śpiewu jest zeberka timorska. Analizy struktury białkowego produktu genu wykazały różnicę w 5 aminokwasach między ssaczymi odpowiednikami. Odkrycie te podtrzymuje teorię, że zaawansowane zdolności komunikacyjne wyewoluowały u ssaków i ptaków niezależnie[32]. Wyraźna ekspresję genu FOXP2 zaobserwowano u samców zeberki timorskiej (u gatunku tego jedynie samce są zdolne do nauki śpiewu i wykorzystują ją w trakcie godów) w obszarze X prążkowia. Ciekawa jest obserwacja wzrostu aktywności neuronów regionu X prążkowia w trakcie śpiewu[33] lub gdy badanemu samcowi odtwarzano[34] śpiew przedstawiciela własnego gatunku. Dalsze badania wykazały możliwość dimeryzacji białka FoxP1 z innymi przedstawicielami tej rodziny, w tym z białkiem FoxP2 (produktem genu FOXP2). Taka regulacja może kontrolować funkcjonowanie genu FOXP2 i jego produktu u osobników różnej płci[35]. Wydaje się, że chociaż obecność białka FoxP2 jest niezbędna, to jednak niewystarczająca do wytworzenia umiejętności nauki śpiewu i odpowiedniej reakcji na dźwięk. Prawidłowa relacja białka FoxP2 z innymi czynnikami regulatorowymi umożliwia właściwy rozwój zdolności śpiewu u dorastających osobników.
Koekspresja genów FOXP1, FOXP4 może w niewielkim stopniu niwelować negatywny wpływ wady genu FOXP2 na rozwój płuc i serca, jednak nie umożliwia właściwego rozwoju elementów mózgowia[36].
Nauka śpiewu wyewoluowała u ptaków niezależnie u trzech grup: papug, wróblowych i kolibrów[37].
Przypisy
![]() | Zobacz multimedia związane z tematem: FOXP2 |
- ↑ The National Center for Biotechnology Information [online], 19 marca 2018 .
- ↑ a b CS. Lai, SE. Fisher, JA. Hurst, F. Vargha-Khadem i inni. A forkhead-domain gene is mutated in a severe speech and language disorder.. „Nature”. 413 (6855), s. 519-23, Oct 2001. DOI: 10.1038/35097076. PMID: 11586359.
- ↑ DM. Webb, J. Zhang. FoxP2 in song-learning birds and vocal-learning mammals.. „J Hered”. 96 (3). s. 212-6. DOI: 10.1093/jhered/esi025. PMID: 15618302.
- ↑ F. Vargha-Khadem, DG. Gadian, A. Copp, M. Mishkin. FOXP2 and the neuroanatomy of speech and language.. „Nat Rev Neurosci”. 6 (2), s. 131-8, Feb 2005. DOI: 10.1038/nrn1605. PMID: 15685218.
- ↑ R. Nudel, DF. Newbury. FOXP2. „Wiley Interdiscip Rev Cogn Sci”. 4 (5), s. 547-560, Sep 2013. DOI: 10.1002/wcs.1247. PMID: 24765219. PMCID: PMC3992897.
- ↑ WeiguoW. Shu WeiguoW. i inni, Altered ultrasonic vocalization in mice with a disruption in the Foxp2 gene .
- ↑ ShuS. W ShuS. i inni, Foxp2 and Foxp1 cooperatively regulate lung and esophagus development.
- ↑ WolfgangW. Enard WolfgangW. i inni, Molecular evolution of FOXP2, a gene involved in speech and language .
- ↑ SpiteriS. E SpiteriS. i inni, Identification of the transcriptional targets of FOXP2, a gene linked to speech and language, in developing human brain.
- ↑ Todd M.T.M. Preuss Todd M.T.M., Human brain evolution: From gene discovery to phenotype discovery .
- ↑ Sonja C. Vernes Jérôme Nicod Fanny M. Elahi Julie A. Coventry Niamh Kenny Anne-Marie Coupe Louise E. Bird Kay E. Davies Simon E.S.C.V.J.N.F.M.E.J.A.C.N.K.A.M.C.L.E.B.K.E.D.S.E. Fisher Sonja C. Vernes Jérôme Nicod Fanny M. Elahi Julie A. Coventry Niamh Kenny Anne-Marie Coupe Louise E. Bird Kay E. Davies Simon E.S.C.V.J.N.F.M.E.J.A.C.N.K.A.M.C.L.E.B.K.E.D.S.E., Functional genetic analysis of mutations implicated in a human speech and language disorder .
- ↑ TanabeT. Y TanabeT., FujitaF. E FujitaF., MomoiM. T MomoiM., FOXP2 promotes the nuclear translocation of POT1, but FOXP2(R553H), mutation related to speech-language disorder, partially prevents it .
- ↑ SchererS. SW SchererS. i inni, Human Chromosome 7: DNA Sequence and Biology .
- ↑ NewburyN. DF NewburyN. i inni, FOXP2 is not a major susceptibility gene for autism or specific language impairment .
- ↑ EnardE. W EnardE. i inni, Molecular evolution of FOXP2, a gene involved in speech and language .
- ↑ a b c NickyN. Staes NickyN. i inni, FOXP2 variation in great ape populations offers insight into the evolution of communication skills, „Scientific Reports”, 7, 2017, DOI: 10.1038/s41598-017-16844-x, ISSN 2045-2322, PMID: 29203828, PMCID: PMC5715162 [dostęp 2018-04-03] .
- ↑ a b WolfgangW. Enard WolfgangW. i inni, Molecular Evolution of FOXP2, a Gene Involved in Speech and Language, „Nature”, 418, 2002, s. 869–72, DOI: 10.1038/nature01025 [dostęp 2018-04-03] .
- ↑ LiL. G LiL. i inni, Accelerated FoxP2 Evolution in Echolocating Bats .
- ↑ TomislavT. Maricic TomislavT. i inni, A Recent Evolutionary Change Affects a Regulatory Element in the Human FOXP2 Gene., „Molecular Biology and Evolution”, 30(4), 2013, s. 844–852, DOI: 10.1093/molbev/mss271 .
- ↑ FentonF. M.B FentonF., BellB. G.P. BellB., Recognition of species of insectivorous bats by their echolocation calls .
- ↑ PollakP. GD PollakP., CassedayC. JH CassedayC., The Neural Basis of Echolocation in Bats .
- ↑ MossM. CF MossM., SinhaS. SR SinhaS., Neurobiology of echolocation in bats .
- ↑ BoughmanB. JW BoughmanB., Vocal learning by greater spear-nosed bats .
- ↑ JonesJ. G JonesJ., RansomeR. RD RansomeR., Echolocation calls of bats are influenced by maternal effects and change over a lifetime .
- ↑ FooteF. AD FooteF. i inni, Killer whales are capable of vocal learning .
- ↑ MercadoM. E MercadoM., HermanH. LM HermanH., PackP. AA PackP., Song copying by humpback whales: themes and variations .
- ↑ NelsonN. DA NelsonN., A preference for own-subspecies' song guides vocal learning in a song bird .
- ↑ BrenowitzB. EA BrenowitzB., Comparative approaches to the avian song system .
- ↑ PooleP. JH PooleP. i inni, Elephants are capable of vocal learning .
- ↑ HerzingH. DL HerzingH., SantosS. EM SantosS., Functional aspects of echolocation in dolphins .
- ↑ Patricia K.P.K. Kuhl Patricia K.P.K., Human speech and birdsong: Communication and the social brain .
- ↑ IkukoI. Teramitsu IkukoI. i inni, Parallel FoxP1 and FoxP2 Expression in Songbird and Human Brain Predicts Functional Interaction .
- ↑ JarvisJ. ED JarvisJ., NottebohmN. F NottebohmN., Motor-driven gene expression .
- ↑ SolisS. MM SolisS., DoupeD. AJ DoupeD., Compromised Neural Selectivity for Song in Birds with Impaired Sensorimotor Learning .
- ↑ AkutagawaA. E AkutagawaA., KonishiK. M KonishiK., A monoclonal antibody specific to a song system nuclear antigen in estrildine finches .
- ↑ IkukoI. Teramitsu IkukoI., Stephanie A.S.A. White Stephanie A.S.A., FoxP2 Regulation during Undirected Singing in Adult Songbirds .
- ↑ ManfredM. Gahr ManfredM., Neural song control system of hummingbirds: Comparison to swifts, vocal learning (Songbirds) and nonlearning (Suboscines) passerines, and vocal learning (Budgerigars) and nonlearning (Dove, owl, gull, quail, chicken) nonpasserines .