FOXP2

Forkhead Box Protein P2 (FOXP2) – białko kodowane w komórkach ludzkich poprzez gen FOXP2, znany też jako CAGH44, SPCH1 lub TNRC10, ulokowany u ludzi na długim ramieniu 7. chromosomu w okolicy prążka 7q31.1^[1]. Pełni funkcje czynnika transkrypcyjnego i jest niezbędne do prawidłowego rozwoju mowy^[2]. Homologi (ortologi) genu wykryto u wielu innych kręgowców, gdzie przeważnie odgrywają istotną rolę w procesie komunikacji (na przykład u ptaków regulują rozwój umiejętności śpiewu)^[3].

Pierwotnie opisany jako gen, którego mutacja warunkuje zaburzenia mowy w tzw. rodzinie KE (symbol określający brytyjską rodzinę, w której około połowa członków była obarczona poważnymi zaburzeniami mowy objawiającymi się werbalną dyspraksją i zaburzeniami w mimice; badanie rodziny KE było prowadzone w UCL Great Ormond Street Institute of Child Health w Londynie w 1990 roku)^[4]. W trakcie badań określono, że jest to pierwszy ludzki gen, którego defekt wywołuje zaburzenia mowy i jest dziedziczony zgodnie z prawami Mendla^[5].

Kontrowersyjna teoria „genu gramatyki” była wspierana przez kanadyjską uczoną Myrne Gopnik. W 1995 roku odkryto, że zaburzenia mowy nie są jedynym skutkiem mutacji genu. Były one powiązane z nieprawidłowościami anatomicznymi (budowa krtani) i intelektualnymi; tym samym obalono teorię Myrny Gopkin. Z neurologicznego punktu widzenia zaobserwowano nieaktywność regionów mózgu kontrolujących złożone ruchy twarzy i ust. Ostateczna identyfikacja genu miała miejsce na Uniwersytecie Oksfordzkim w 2001 roku, gdzie nadano mu nazwę FOXP2^[2].

Białko kodowane genem FOXP2 jest niezbędne do prawidłowego rozwoju mózgu. Myszy z nokautowaną jedną kopią genu FOXP2 cechowały się znacznie obniżonymi zdolnościami wokalnymi^[6]. Nokaut obu kopii tego genu powodował śmierć myszy po kilkunastu dniach na skutek braku prawidłowo rozwiniętych płuc i elementów móżdżku^[7]. Ekspresja genu FOXP2 była wykrywana w wielu miejscach mózgu^[8], szczególnie w zwojach podstawnych i nisko położonych strefach kory czołowej, gdzie jest niezbędna do rozwoju umiejętności mowy^[9].

Badania z wykorzystaniem mysich nokautów pozwoliły poglądowo określić rolę genu FOXP2 w rozwoju ssaków. Brak funkcjonalnego tylko jednego genu z pary powodował obniżenie zdolności wydawania spójnych dźwięków, nokaut obu kopii genu powodował poważne problemy rozwojowe mózgu i płuc.

Ekspresja genu FOXP2 jest w szczególności kontrolowana poprzez mikro-RNA (miRNA).

Znanych jest kilka nieprawidłowości związanych z genem FOXP2. Najczęściej występująca (~2% według jednego szacunku) mutacja u ludzi powoduje poważne upośledzenie mowy, opisywane pod nazwą wrodzonej dyspraksji werbalnej. Chorzy mają niewielkie bądź żadne zmiany kognitywne, ale nie są w stanie wykonywać skoordynowanych ruchów twarzy i języka, które są niezbędne do artykułowania prawidłowej wypowiedzi. Zmianę tę wywołuje translokacja 7q31.2 [t (5; 7) (q22; q31.2)]. Uważa się, że zmiany patologiczne występujące u rodziny KE były spowodowane substytucją arginina-histydyna (p.Arg553His) w regionie zajmowanym przez domenę wiążącą DNA. Zmiana taka uniemożliwiła właściwe połączenie produktu genu FOXP2 z elementami genomu podlegającymi dalszej regulacji^[10]. Heterozygotyczna substytucja argininy (p.Arg328*) wywołuje przedwczesne wystąpienie kodonu STOP i pojawienie się skróconego białka. Mutacja ta fenotypowo objawiała się u jednego członka rodziny KE poprzez ograniczenia prawidłowości mowy w stopniu niezbyt dużym. Substytucje p.Arg553His i p.Arg328* wpływały również na lokalizację w jądrze komórkowym innych białek i poziom ekspresji genu FOXP2^[11][12].

Prowadzono badania mające na celu powiązanie mutacji genu FOXP2 z autyzmem^[13][14].

Istnieją dowody sugerujące, że upośledzenie mowy u osób dotkniętych obecnością nieprawidłowego genu FOXP2 nie wynikają jedynie z braku koordynacji ruchowej mięśni twarzy i języka. Pewne upośledzenia mogą dotyczyć trudności w zrozumieniu słów i dźwięków. Badania przy pomocy obrazowaniu mózgu wskazały na nieprawidłowe funkcjonowanie regionów korowych i podstawnych, co wskazuje, że wady te wykraczają poza układ ruchu.

Gen FOXP2 u ssaków cechuje się wysoką konserwatywnością^[15]. W obrębie gatunku występuje tylko jeden allel tego genu, a stwierdzane niekiedy jego mutacje wydają się być związane z poważnymi chorobami. Allel występujący u szympansów, bonobo, goryli, rezusów i makaków jest ten sam i jest inny niż stwierdzony u zdrowych ludzi^[16][17]. Jeszcze inny allel stwierdzono u orangutanów^[17]. Ludzki gen wyróżnia się spośród naczelnych dwiema substytucjami: treonina-asparagina (p.Thr303Asn) i asparagina-seryna (p.Asn325Ser). U myszy różni się on od ludzkiego o trzy aminokwasy. Jedna z dwóch substytucji odróżniających gen ludzi od szympansiego pojawiła się też niezależnie u nietoperzy, u których odgrywa znacząca rolę w zdolności echolokacji^[18].

Jak się wydaje mutacje genu FOXP2 w linii ewolucyjnej człowieka miały miejsce nie wcześniej niż 4-6 mln lat temu^[16], ale nie później niż 400 tys. lat temu, gdyż taki sam allel tego genu stwierdzono u neandertalczyka i denisowianina^[19]. Uwzględniając wysoce konserwatywną sekwencję tego genu tempo z jakim rozprzestrzeniły się jego nowe mutacje w populacji ludzkiej wskazują na jego aktywną selekcję na drodze doboru naturalnego lub płciowego^[16].

Echolokacyjne nietoperze napotykają szczególne trudności dotyczące koordynacji orofacjalnej używając sygnałów wokalnych do odnajdywania drogi i zdobywania pokarmu. Mogą one niezwykle szybko (do 200 razy na sekundę) emitować impulsy dźwiękowe, o zakresie częstotliwości od 11 kHz (Euderma maculatum) do 212 kHz (Cloeotis percivali)^[20] i interpretować echo wynikowe^[21]. Odbiór "ultradźwiękowych kwantów" w celu orientacji przestrzennej, unikania przeszkód i odnajdywania zdobyczy wymaga złożonego układu słuchowego i orofacjalnego, lub koordynacji narządów oddechowych (w przypadku niektórych gatunków)^[22]. Nietoperze stanowią jedną z niewielu grup zwierząt, u których zaobserwowano naukę dźwięków^[23].

Najstarsze (ok 52,5 mln lat temu) znane nietoperze występowały w okresie wczesnego eocenu. Wyewoluowały one niezwykle szybko (prawdopodobnie skokowo) z owadożernych, niewielkich, czworonożnych ssaków należących do kladu Laurasiatheria zamieszkujących superkontynent Laurazję.

Nietoperzy ortolog genu FOXP2 charakteryzuje się obecnością dwóch eksonów (7. i 17.) o wysokim stopniu zmienności. Ta zmienność, przewyższająca zmienność genu FOXP2 u innych grup kręgowców, prawdopodobnie odegrała kluczową rolę w szybkiej ewolucji nietoperzy. Jednym z możliwych wyjaśnień takiego zjawiska jest umiejętność uczenia się dźwięków występująca u tych zwierząt^[24]. Takie zdolności zaobserwowano także u waleni^[25][26], ptaków^[27][28], a nawet u słonia afrykańskiego^[29].

Echolokacja nietoperzy jest znacznie bardziej skomplikowana niż echolokacja waleni. U tego rzędu ssaków wodnych sygnały sonarowe emitowane są przy użyciu trzech par symetrycznie ułożonych worków powietrznych ulokowanych za szczęką (2 worki podszczękowe, 2 worki przedsionkowe, 2 worki dodatkowe). Sztywna kostna struktura czaszki uniezależnia te zwierzęta od konieczności posiadania złożonej koordynacji orofacjalnej. Impuls dźwiękowy jest kierowany w stronę melona (tkanka tłuszczowa skupiająca falę dźwiękową). Echolokacja waleni nie wykazuje zmian charakteru wydawanego dźwięku w odpowiedzi na impuls zwrotny odbijany od przeszkody/pokarmu^[30].

U ptaków śpiewających FOXP2 prawdopodobnie reguluje procesy związane z neuroplastycznością. W rozwoju przedstawicieli tej grupy występuje krytyczny okres, w którym młode osobniki muszą być wystawione na określone dźwięki w celu ich przyswojenia. Mają one wrodzone predyspozycje do odbierania sygnałów typowych dla swojego gatunku. Te wzorce dźwiękowe przechowywane są w pamięci długotrwałej. Większość gatunków nie potrzebuje wcześniejszej ekspozycji na dźwięki wydawane przez przedstawicieli swojego gatunku by chociaż częściowo śpiewać charakterystyczną dla nich melodię^[31].

Modelowym gatunkiem do badania relacji między genem FOXP2 a umiejętnością śpiewu jest zeberka timorska. Analizy struktury białkowego produktu genu wykazały różnicę w 5 aminokwasach między ssaczymi odpowiednikami. Odkrycie te podtrzymuje teorię, że zaawansowane zdolności komunikacyjne wyewoluowały u ssaków i ptaków niezależnie^[32]. Wyraźna ekspresję genu FOXP2 zaobserwowano u samców zeberki timorskiej (u gatunku tego jedynie samce są zdolne do nauki śpiewu i wykorzystują ją w trakcie godów) w obszarze X prążkowia. Ciekawa jest obserwacja wzrostu aktywności neuronów regionu X prążkowia w trakcie śpiewu^[33] lub gdy badanemu samcowi odtwarzano^[34] śpiew przedstawiciela własnego gatunku. Dalsze badania wykazały możliwość dimeryzacji białka FoxP1 z innymi przedstawicielami tej rodziny, w tym z białkiem FoxP2 (produktem genu FOXP2). Taka regulacja może kontrolować funkcjonowanie genu FOXP2 i jego produktu u osobników różnej płci^[35]. Wydaje się, że chociaż obecność białka FoxP2 jest niezbędna, to jednak niewystarczająca do wytworzenia umiejętności nauki śpiewu i odpowiedniej reakcji na dźwięk. Prawidłowa relacja białka FoxP2 z innymi czynnikami regulatorowymi umożliwia właściwy rozwój zdolności śpiewu u dorastających osobników.

Koekspresja genów FOXP1, FOXP4 może w niewielkim stopniu niwelować negatywny wpływ wady genu FOXP2 na rozwój płuc i serca, jednak nie umożliwia właściwego rozwoju elementów mózgowia^[36].

Nauka śpiewu wyewoluowała u ptaków niezależnie u trzech grup: papug, wróblowych i kolibrów^[37].

Zobacz multimedia związane z tematem: FOXP2