ATF6

activating transcription factor 6
識別子
略号 SREBF1
Entrez（英語版） 22926
HUGO 791
RefSeq NM_007348
UniProt P18850
他のデータ
遺伝子座 Chr. 1 q23.3
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ATF6（Activating transcription factor 6）は、ATFファミリーに属する転写因子であり、小胞体ストレスに応答して小胞体タンパク質の発現を誘導する。

折りたたみ不全のタンパク質が小胞体に蓄積すると、ATF6の切断が起こる。切断された細胞質部分は核へ移行し、小胞体シャペロンなどの転写を促進する。

機能

ATF6は、小胞体膜に局在する1回膜貫通タンパク質として合成される（II型であり、細胞質側にN末端、小胞体内腔側にC末端がある）[1]。

ATF6は小胞体内腔部分で小胞体ストレスを感知するとゴルジ体に送られ[2]、S1P（site 1 protease）、S2P（site 2 protease）という2つのプロテアーゼにより切断され転写因子部分が放出され核内に移行する[3][4]。また、切断された転写因子部分はMAPキナーゼであるp38にリン酸化されることでその機能が亢進する[5]

転写因子の部分は、塩基性ロイシンジッパー構造をとっており[6]、ATF/CREBファミリーに属している[7]。核内では、DNAのER stress response element（ERSE）と呼ばれる領域に結合する[8]。ATF6が転写する標的遺伝子として、転写因子であるCHOP[9]やXBP1[10]、分子シャペロンであるBiP[11]、小胞体関連分解 (Endoplasmic Reticulum(ER)-associated degradation; ERAD）に関わるタンパク質、糖鎖修飾酵素などの小胞体タンパク質など[12]がある。

放出された転写因子は、その後ユビキチン-プロテアソームシステムにおいて分解される[13]。

アイソフォーム

ATF6はATF6遺伝子にコードされたATF6[14][15]（またはATF6α）とG13（またはATF6B）遺伝子にコードされたATF6βの2種類のタンパク質が存在する[8]。ATF6βはATF6αに比べて、遅くまた弱く作用する[16]。

相互作用

ATF6は、ATF6同士のホモダイマーやXBP1とのヘテロダイマーを形成しうる[17]。また、YY1[18]やNF-Y[18][19]、TFII-I[20]、血清応答因子[21]と相互作用する。

疾患への関与

肝細胞癌では、ATF6や、他の小胞体ストレスタンパク質であるXBP1、BiPの発現上昇・活性化が見られた[22]。また、C型肝炎ウイルスのレプリコンはATF6の活性化を促進する[23]。

出典

  1. ^ “Mammalian Transcription Factor ATF6 Is Synthesized as a Transmembrane Protein and Activated by Proteolysis in Response to Endoplasmic Reticulum Stress”. Mol. Biol. Cell 10 (11): 3787–99. (1999). doi:10.1091/mbc.10.11.3787. PMC 25679. PMID 10564271. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC25679/. 
  2. ^ “The luminal domain of ATF6 senses endoplasmic reticulum (ER) stress and causes translocation of ATF6 from the ER to the Golgi”. J. Biol. Chem. 277 (15): 13045–52. (2002). doi:10.1074/jbc.M110636200. PMID 11821395. 
  3. ^ “ER stress induces cleavage of membrane-bound ATF6 by the same proteases that process SREBPs”. Mol. Cell 6 (6): 1355–64. (2001). doi:10.1016/S1097-2765(00)00133-7. PMID 11163209. 
  4. ^ “A serine protease inhibitor prevents endoplasmic reticulum stress-induced cleavage but not transport of the membrane-bound transcription factor ATF6”. J. Biol. Chem. 278 (33): 31024–32. (2003). doi:10.1074/jbc.M300923200. PMID 12782636. 
  5. ^ “Requirement of the p38 mitogen-activated protein kinase signalling pathway for the induction of the 78 kDa glucose-regulated protein/immunoglobulin heavy-chain binding protein by azetidine stress: activating transcription factor 6 as a target for stress-induced phosphorylation”. Biochem. J. 366 (Pt 3): 787–95. (2002). doi:10.1042/BJ20011802. PMC 1222838. PMID 12076252. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1222838/. 
  6. ^ “Identification of the cis-acting endoplasmic reticulum stress response element responsible for transcriptional induction of mammalian glucose-regulated proteins. Involvement of basic leucine zipper transcription factors”. J. Biol. Chem. 273 (50): 33741–9. (1999). doi:10.1074/jbc.273.50.33741. PMID 9837962. 
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  8. ^ a b “Identification of the G13 (cAMP-response-element-binding protein-related protein) gene product related to activating transcription factor 6 as a transcriptional activator of the mammalian unfolded protein response”.  Biochem J. 355 (Pt 1): 19-28. (2001). doi:10.1042/0264-6021:3550019. PMC 1221707. PMID 11256944. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1221707/. 
  9. ^ “Nitric oxide-induced apoptosis in RAW 264.7 macrophages is mediated by endoplasmic reticulum stress pathway involving ATF6 and CHOP”. J. Biol. Chem. 277 (14): 12343–50. (2002). doi:10.1074/jbc.M107988200. PMID 11805088. 
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  11. ^ “Distinct roles of activating transcription factor 6 (ATF6) and double-stranded RNA-activated protein kinase-like endoplasmic reticulum kinase (PERK) in transcription during the mammalian unfolded protein response”. Biochem. J. 366 (Pt 2): 585–94. (2002). doi:10.1042/BJ20020391. PMC 1222788. PMID 12014989. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1222788/. 
  12. ^ “ATF6 is a transcription factor specializing in the regulation of quality control proteins in the endoplasmic reticulum”. Cell Struct Funct 33 (1): 75-89. (2008). doi:10.1247/csf.07044. PMID 18360008. 
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  22. ^ “Activation of the ATF6, XBP1 and grp78 genes in human hepatocellular carcinoma: a possible involvement of the ER stress pathway in hepatocarcinogenesis”. J. Hepatol. 38 (5): 605–14. (2004). doi:10.1016/S0168-8278(03)00029-1. PMID 12713871. 
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外部リンク