AMP活性化プロテインキナーゼ
![]() | 「cAMP依存性プロテインキナーゼ」とは異なります。 |
[hydroxymethylglutaryl-CoA reductase (NADPH)] kinase | |||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
![]() AMP-activated protein kinase | |||||||||
識別子 | |||||||||
EC番号 | 2.7.11.31 | ||||||||
CAS登録番号 | 172522-01-9 | ||||||||
データベース | |||||||||
IntEnz | IntEnz view | ||||||||
BRENDA | BRENDA entry | ||||||||
ExPASy | NiceZyme view | ||||||||
KEGG | KEGG entry | ||||||||
MetaCyc | metabolic pathway | ||||||||
PRIAM | profile | ||||||||
PDB構造 | RCSB PDB PDBj PDBe PDBsum | ||||||||
| |||||||||
テンプレートを表示 |
AMP活性化プロテインキナーゼ(AMPかっせいかプロテインキナーゼ、英: 5' adenosine monophosphate-activated protein kinase、略称: AMPK)は、細胞のエネルギー状態の恒常性に関係する酵素(EC 2.7.11.31)で、細胞のエネルギーが低下しているときにグルコースと脂肪酸の取り込みと酸化を活性化する。高度に保存されたタンパク質ファミリーに属し、酵母のオルソログはSNF1、植物ではSnRK1と呼ばれる。AMPKは3つのタンパク質(サブユニット)によって機能的な酵素が構成されており、酵母からヒトまで保存されている。AMPKは、肝臓、脳、骨格筋など多数の組織で発現している。AMPとADPの結合に伴うAMPKの活性化によって、肝臓での脂肪酸の酸化の促進、ケトン生成(英語版)、骨格筋での脂肪酸の酸化とグルコースの取り込みの促進、コレステロール合成の阻害、脂質生成(英語版)、脂肪細胞での脂肪分解の阻害、膵臓のβ細胞でのインスリン分泌の調節が行われる[1]。
構造
AMPKは、α、β、γサブユニットから構成されるヘテロ三量体タンパク質複合体である。3つのサブユニットのそれぞれが、AMPKの安定性と活性の双方に特定の役割を担っている[2]。特に、γサブユニットは4つのCBSドメインを含んでおり、これらによってAMPKはAMPとATPの存在比の変化を敏感に検知することができるようになる。4つのCBSドメインは2つのペアとなってAMP結合ドメインを形成し、このドメインペアはBatemanドメインとも呼ばれる[3]。一方のBatemanドメインへのAMPの結合は、他方のBatemanドメインのAMP結合親和性を協同的に増大させる[4]。AMPが双方のBatemanドメインに結合すると、γサブユニットはコンフォメーションが変化し、αサブユニットの触媒ドメインが露出する。上流のAMPKキナーゼ(AMPKK)によって触媒ドメインのスレオニン172番残基(T172)のリン酸化が起こると、AMPKは活性化される[5]。
α、β、γサブユニットにはさまざまなアイソフォームが存在する。γサブユニットはγ1、γ2、γ3のいずれかのアイソフォームで存在し、βサブユニットはβ1、β2のいずれか、αサブユニットはα1、α2のいずれかとして存在する。大部分の細胞において最も一般的に発現しているアイソフォームはα1、β1、γ1アイソフォームであるが、心筋や骨格筋ではα2、β2、γ2、γ3のアイソフォームも発現していることが示されている[2][6][7]。
ヒトでは、次に挙げる遺伝子がAMPKのサブユニットをコードしている。
- α – PRKAA1(英語版)、PRKAA2(英語版)
- β – PRKAB1(英語版)、PRKAB2(英語版)
- γ – PRKAG1(英語版)、PRKAG2(英語版)、PRKAG3(英語版)
哺乳類のAMPKの調節コアドメイン(αサブユニットC末端、βサブユニットC末端、γサブユニット)の結晶構造が、AMP[8]、ADP[9]、ATP[10]との複合体としてそれぞれ解かれている。
調節
各サブユニットにアイソフォームが存在するため、哺乳類のAMPKは12種類存在し、そのそれぞれが異なる組織分布、異なる条件で異なる機能を持っている。AMPKはアロステリックな調節と翻訳後修飾による協働的な調節を受ける[11]。
αサブユニットのT172がリン酸化されるとAMPKは活性化される。AMPやADPの結合時にはこの残基へのホスファターゼのアクセスは防がれているが、ATPがAMPやADPに置き換わるとホスファターゼがアクセスできる状態となる。T172残基は少なくとも3つのキナーゼによってリン酸化される。STRAD(英語版)、MO25(英語版)と複合体を形成して働くLKB1、カルシウム/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼキナーゼ2(CAMKK2)、TGFβ活性化キナーゼ1(TAK1)の3つである。また、T172は3つのホスファターゼによって脱リン酸化される。プロテインホスファターゼ2A(PP2A)、プロテインホスファターゼ2C(PP2C)、 Mg2+/Mn2+依存性プロテインホスファターゼ1E(PPM1E)の3つである[11]。
AMPKはγサブユニットへのATPの結合(ホスファターゼがT172へアクセスできるようにする)とAMPまたはADPの結合(ホスファターゼのアクセスを防ぐ)の競合によってアロステリックに調節されている。そのため、AMPKは細胞内のAMP/ATP比またはADP/ATP比を検知する、細胞のエネルギーレベルのセンサーとして機能しているようである[11]。CaMKK2によるAMPKの調節には、両者のキナーゼドメイン間の直接的相互作用が必要である。CaMKK2とAMPKとの相互作用はαサブユニットとβサブユニットのみが関与し、そのためCaMKK2によるAMPKの調節はAMPやADPではなくカルシウムレベルの変化によって行われているようである。
そのほか、AMPKはインスリン、レプチン、ジアシルグリセロールによっても他のさまざまな部位のリン酸化が誘導され阻害される。AMPKは組織特異的なユビキチン化によっても阻害や活性化が行われている可能性がある。また、いくつかのタンパク質間相互作用や、酸化因子によっても活性化や阻害が行われている可能性があるが、2016年の段階では酸化によるAMPKの調節には議論がある[11]。
機能
AMPKがアセチルCoAカルボキシラーゼ1(ACC1)またはステロール調節エレメント結合タンパク質(英語版)1c(SREBP1c)をリン酸化すると、脂肪酸、コレステロール、トリグリセリドの合成が阻害され、脂肪酸の取り込みとβ酸化が活性化される[11]。
骨格筋では、AMPKはRabGTPアーゼ活性化タンパク質TBC1D1(英語版)をリン酸化してグルコースの取り込みを促進し、最終的にはGLUT4を含む小胞の細胞膜への融合を誘導する[11]。AMPKは、6-ホスホフルクト-2-キナーゼ/フルクトース-ビスホスファターゼ2/3、グリコーゲンホスホリラーゼをリン酸化して活性化して解糖系を促進し、グリコーゲンシンターゼをリン酸化してグリコーゲン合成を阻害する[11]。肝臓では、AMPKはHNF4(英語版)(hepatocyte nuclear factor 4)やCRTC2(英語版)(CREB regulated transcription coactivator 2)などの転写因子を阻害して糖新生を阻害する[11]。
AMPKはTSC2、raptor、TIF-IA(英語版)、eEF2Kをリン酸化することで、エネルギーの集約が必要なタンパク質生合成過程を阻害するとともに、5'キャップ依存的な翻訳から、よりエネルギーを必要としないキャップ非依存的な翻訳への切り替えを強制する[11]。TSC2が活性化されているときには、mTORC1が阻害される。AMPKによるmTORC1の阻害の結果、タンパク質合成は停止する。AMPKの活性化は細胞内のエネルギーの低下を意味し、そのためタンパク質合成のようなエネルギーを消費するすべての経路が阻害され、細胞内エネルギーを適切な水準へ回復するためにエネルギー産生経路が活性化される[12]。
AMPKはULK1を活性化することで直接的・間接的にオートファジーを活性化する[11]。またAMPKは、ミトコンドリアでの転写を促進するPGC-1αを調節することにより、ミトコンドリアの生合成を促進するようである[11]。AMPKは抗酸化防御機構も活性化する[11]。
臨床的意義
運動
AMPKの活性化は、ミトコンドリアの生合成や能力の向上[13][14]、筋肉のグリコーゲンの増加[15]、GLUT4やヘキソキナーゼIIなどの細胞内へのグルコースの取り込みに特化した酵素の増加[16][17]といった、1回の運動または長期のトレーニング中に骨格筋で起こる生化学的適応の多くを媒介していると考えられている[18][19]。さらに、AMPKは脈管形成や血管新生を促進して安定化することで、運動やトレーニングを行った筋細胞への血液供給の増加に直接的に関与することが近年の発見からは示唆されている[20]。これらの適応は、運動や長期トレーニング中AMP:ATP比の増加によって引き起こされる、AMPK活性の一時的または持続的な増大の結果生じている可能性が高いと考えられている。
AMPKは急激な運動中に、ヘキソキナーゼIIの発現上昇[15][17]、GLUT4の細胞膜への移行[21][22][23][24]、解糖系の促進[25]によって、収縮を行う筋細胞が直面するエネルギー問題への適応を行う。また、運動中の脂肪酸の酸化(β酸化)も増大にもAMPKの活性化が関与していると考えられており、特に中程度の強度で継続的な運動が行われる場合に顕著となる[26]。
AMPKの活性は運動によって上昇するが、AMPKのαサブユニットのT172のリン酸化を行う主要なAMPKKはLKB1/MO25/STRAD複合体であると考えられている[5][27][28][29]。一方、持久性トレーニングを行っている筋組織ではAMPKKのタンパク質の量は増加するのに対し、その活性レベルはトレーニングを行っている組織と行っていない組織の双方で低下していることも示されており[30][31][32][33]、その役割は必ずしも明確ではない。
運動トレーニングへの適応におけるAMPKの役割に関する論争
AMPKのα2サブユニットの活性化は運動トレーニングへのミトコンドリアの適応に重要であると考えられてきたが、AMPKα2のノックアウトマウスの運動トレーニングに対する応答を調査した近年の研究では、この考えに反する結果が得られている[34]。野生型とAMPKα2ノックアウトマウスでいくつかのタンパク質と酵素の運動トレーニングに対する反応を比較したところ、ノックアウトマウスではミトコンドリア密度のマーカー(COX-1、CS、HAD)の基礎的レベルは低いものの、運動トレーニングによって野生型と同様の増加がみられた。この結果は、野生型と不活性型のAMPKα2を持つマウスで運動トレーニングに対するミトコンドリアの適応に差がみられないとする別の研究によっても支持される[35]。
脂質代謝
運動の影響の1つとして脂肪酸代謝(英語版)の増加があり、その結果より多くのエネルギーが細胞にもたらされる。AMPKが脂肪酸の酸化を調節する主要な経路の1つが、アセチルCoAカルボキシラーゼ(ACC)のリン酸化による不活性化である[20]。ACCはアセチルCoAをマロニルCoAに変換する。マロニルCoAはカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼI(CPT-1)の阻害剤である。CPT-1はミトコンドリアでの酸化のために脂肪酸の輸送を行うため、ACCの不活性化によって脂肪酸輸送とその後の酸化が増大することとなる。また、マロニルCoAの減少はマロニルCoAデカルボキシラーゼ(英語版)(MCD)の影響であるとも考えられており、こちらもAMPKによって調節されている可能性がある[36]。MCDはACCに拮抗し、マロニルCoAをアセチルCoAへ脱炭酸することで、マロニルCoAを減少させCPT-1と脂肪酸酸化を増大させる。AMPKは肝臓での脂質代謝にも重要な役割を果たす。肝臓のACCがリン酸化によって調節されていることはよく知られている。AMPKは、コレステロール合成に重要な酵素であるHMG-CoAレダクターゼ(HMGCR)をリン酸化して不活性化する[37]。HMGRはアセチルCoAから合成される3-ヒドロキシ-メチルグルタリル-CoA(3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA)をメバロン酸へ変換する。その後、メバロン酸はいくつかの代謝段階を経てコレステロールとなる。そのため、AMPKは脂肪酸酸化とコレステロール合成の調節を補助していることとなる。
グルコース輸送
インスリンは体内のグルコースレベルの調節を助けるホルモンである。血糖値が高い時には、ランゲルハンス島からインスリンが放出される。インスリンは他の因子とともに、GLUT4の発現と膜移行を増加させることで細部内へのグルコースの取り込みを促進する。運動条件下では血糖値は必ずしも高くなく、インスリンは必ずしも活性化していないが、筋肉はGLUT4を介してグルコースの取り込みの促進を行うことができる[38]。この運動によって誘導されるグルコースの取り込みに対し、AMPKは部分的に関与しているようである。Goodyearら[39]は運動時に細胞膜のGLUT4の濃度が増加しミクロソーム(英語版)膜で減少することを示し、運動によって小胞のGLUT4の細胞膜への移行が促進されることを示唆した。急激な運動によってGLUT4の移行が増加するが、持久性運動ではGLUT4のタンパク質の総量も増加する[38]。電気的刺激による筋収縮やAICAリボヌクレオチド(英語版)(AICAR)処理によってAMPKの活性化とグルコースの取り込みの増加がみられ、運動誘導性のグルコース取り込みとAMPKとが関連付けられている[15][21][24][40]。また、持久性トレーニングの効果を部分的に模した長期間のAICARの注入は、筋細胞でGLUT4タンパク質の総量を増加させる[15][16]。
GLUT4の転写レベルでの発現調節には、MEF2(myocyte enhancer factor 2)とGEF(英語版)(GLUT-4 enhancer factor)の2つの因子が必要であり、両者によってGLUT4のプロモーター活性は4倍から5倍に上昇する[38]。AMPKはGEFを直接的にリン酸化するが、MEF2に対しては直接的な活性化は行わないようである[41]。しかしAICAR処理によって、双方のタンパク質の核への移行が増加し、GLUT4のプロモーター領域への結合も増大する[41]。
炭水化物の代謝に関与するタンパク質でGLUT4以外で言及すべきなのは、ヘキソキナーゼである。ヘキソキナーゼは六員環の糖、特にグルコースをリン酸化し、解糖系の第一段階を構成する。細胞内に取り込まれたグルコースはヘキソキナーゼによってリン酸化される。このリン酸化によってグルコースは細胞内にとどまるようになり、またグルコース分子の濃度が低下することで、細胞内へのグルコースの取り込みに必要な濃度勾配が維持される。AICARによる処理に伴って、ヘキソキナーゼIIの転写は増加し、長期間の注入によってヘキソキナーゼIIタンパク質の総量が増加する[15][17][42]。
ミトコンドリア
シトクロムc、コハク酸デヒドロゲナーゼ、リンゴ酸デヒドロゲナーゼ、α-ケトグルタル酸デヒドロゲナーゼ(英語版)、クエン酸シンターゼといったミトコンドリアの酵素は運動に応答して発現が増大する[43]。AICARによるAMPKの刺激は、シトクロムcと、ヘムの産生の律速段階の酵素であるアミノレブリン酸シンターゼを増加させる。AICARが注入されたラットでは、リンゴ酸デヒドロゲナーゼとコハク酸デヒドロゲナーゼも増加し、クエン酸シンターゼの活性も増大する[19]。逆にLKB1のノックアウトマウスでは、マウスが自発的な運動によるトレーニングが行われている場合であっても、シトクロムcとクエン酸シンターゼの活性は低下する[44]。
AMPKは、骨格筋でのクレアチンの欠乏に応答したPGC-1αの発現上昇にも必要である[45]。PGC-1αは脂肪酸の酸化、糖新生、ミトコンドリア生合成に関与する遺伝子の転写を調節する因子である[46]。AMPKはPGC-1αの発現上昇のために、NRF1(英語版)(nuclear respiratory factor 1)、MEF2、HCF(host cell factor)といった転写因子の活性を向上させる[47][48]。また、PGC-1αとMEF2などの転写因子の間には発現を向上させるポジティブフィードバックループが存在している[49]。筋収縮によってPGC-1αのプロモーター活性を誘導するためには、MEF2とcAMP応答性エレメント(CRE)のコンセンサス配列が必須である[48]。LKB1のノックアウトマウスでは、ミトコンドリアタンパク質と同様にPGC-1αの低下もみられる[44]。
甲状腺ホルモン
AMPKと甲状腺ホルモンはいくつかの類似した過程を調節することが知られている。これに基づき、WinderとHardieらは、AMPKに対する甲状腺ホルモンの影響を観察する実験デザインを行った[50]。甲状腺ホルモン処理によって、骨格筋、特にヒラメ筋と大腿四頭筋の赤筋でAMPKの全てのサブユニットの増加がみられた。また、AMPKの活性の指標となるACCのリン酸化も増加した[50]。
グルコース検知システム
AMPKの欠失はグルコース検知細胞の感受性を変化させることが報告されているが、その機構はあまり解明されていない。膵臓のβ細胞と視床下部ニューロンでのAMPKのα2サブユニットの欠失は、これらの細胞が細胞外グルコース濃度の変化を検知する能力を低下させる[51][52][53][54]。さらに、インスリンによって誘導される再発性低血糖発作にさらされたラットでは、視床下部でのAMPKの活性化が低下し、低血糖に対するcounterregulatory response(対抗制御的な応答)が抑制される[55][56]。AMPK活性化薬AICARの視床下部への直接注入による薬理学的なAMPKの活性化は、低血糖に対するcounterregulatory responseを増大させる[57]。
寿命
AMPKの線虫Caenorhabditis elegansのホモログであるaak-2はミトホルミシス(mitohormesis)と呼ばれる過程を媒介し、グルコース制限状態での寿命の延長に必要な因子であることがミヒャエル・リストウ(英語版)らによって示されている[58]
出典
- ^ Winder, W. W.; Hardie, D. G. (07 1999). “AMP-activated protein kinase, a metabolic master switch: possible roles in type 2 diabetes”. The American Journal of Physiology 277 (1): E1–10. doi:10.1152/ajpendo.1999.277.1.E1. ISSN 0002-9513. PMID 10409121. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10409121.
- ^ a b Stapleton, D.; Mitchelhill, K. I.; Gao, G.; Widmer, J.; Michell, B. J.; Teh, T.; House, C. M.; Fernandez, C. S. et al. (1996-01-12). “Mammalian AMP-activated protein kinase subfamily”. The Journal of Biological Chemistry 271 (2): 611–614. doi:10.1074/jbc.271.2.611. ISSN 0021-9258. PMID 8557660. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8557660.
- ^ Kemp, Bruce E. (2004-01). “Bateman domains and adenosine derivatives form a binding contract”. The Journal of Clinical Investigation 113 (2): 182–184. doi:10.1172/JCI20846. ISSN 0021-9738. PMC 311445. PMID 14722609. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14722609.
- ^ Scott, John W.; Hawley, Simon A.; Green, Kevin A.; Anis, Miliea; Stewart, Greg; Scullion, Gillian A.; Norman, David G.; Hardie, D. Grahame (2004-01). “CBS domains form energy-sensing modules whose binding of adenosine ligands is disrupted by disease mutations”. The Journal of Clinical Investigation 113 (2): 274–284. doi:10.1172/JCI19874. ISSN 0021-9738. PMC 311435. PMID 14722619. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14722619.
- ^ a b Hawley, S. A.; Davison, M.; Woods, A.; Davies, S. P.; Beri, R. K.; Carling, D.; Hardie, D. G. (1996-11-01). “Characterization of the AMP-activated protein kinase kinase from rat liver and identification of threonine 172 as the major site at which it phosphorylates AMP-activated protein kinase”. The Journal of Biological Chemistry 271 (44): 27879–27887. doi:10.1074/jbc.271.44.27879. ISSN 0021-9258. PMID 8910387. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8910387.
- ^ Thornton, C.; Snowden, M. A.; Carling, D. (1998-05-15). “Identification of a novel AMP-activated protein kinase beta subunit isoform that is highly expressed in skeletal muscle”. The Journal of Biological Chemistry 273 (20): 12443–12450. doi:10.1074/jbc.273.20.12443. ISSN 0021-9258. PMID 9575201. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9575201.
- ^ Cheung, P. C.; Salt, I. P.; Davies, S. P.; Hardie, D. G.; Carling, D. (2000-03-15). “Characterization of AMP-activated protein kinase gamma-subunit isoforms and their role in AMP binding”. The Biochemical Journal 346 Pt 3: 659–669. ISSN 0264-6021. PMC 1220898. PMID 10698692. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10698692.
- ^ Xiao, Bing; Heath, Richard; Saiu, Peter; Leiper, Fiona C.; Leone, Philippe; Jing, Chun; Walker, Philip A.; Haire, Lesley et al. (2007-09-27). “Structural basis for AMP binding to mammalian AMP-activated protein kinase”. Nature 449 (7161): 496–500. doi:10.1038/nature06161. ISSN 1476-4687. PMID 17851531. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17851531.
- ^ Xiao, Bing; Sanders, Matthew J.; Underwood, Elizabeth; Heath, Richard; Mayer, Faith V.; Carmena, David; Jing, Chun; Walker, Philip A. et al. (2011-04-14). “Structure of mammalian AMPK and its regulation by ADP”. Nature 472 (7342): 230–233. doi:10.1038/nature09932. ISSN 1476-4687. PMC 3078618. PMID 21399626. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21399626.
- ^ Chen, Lei; Wang, Jue; Zhang, Yuan-Yuan; Yan, S. Frank; Neumann, Dietbert; Schlattner, Uwe; Wang, Zhi-Xin; Wu, Jia-Wei (2012-06-03). “AMP-activated protein kinase undergoes nucleotide-dependent conformational changes”. Nature Structural & Molecular Biology 19 (7): 716–718. doi:10.1038/nsmb.2319. ISSN 1545-9985. PMID 22659875. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22659875.
- ^ a b c d e f g h i j k l Jeon, SM (15 July 2016). “Regulation and function of AMPK in physiology and diseases.”. Experimental & Molecular Medicine 48 (7): e245. doi:10.1038/emm.2016.81. PMC 4973318. PMID 27416781. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4973318/.
- ^ “AMPK: a nutrient and energy sensor that maintains energy homeostasis”. Nature Reviews. Molecular Cell Biology 13 (4): 251–62. (March 2012). doi:10.1038/nrm3311. PMC 5726489. PMID 22436748. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5726489/.
- ^ Bergeron, R.; Ren, J. M.; Cadman, K. S.; Moore, I. K.; Perret, P.; Pypaert, M.; Young, L. H.; Semenkovich, C. F. et al. (2001-12). “Chronic activation of AMP kinase results in NRF-1 activation and mitochondrial biogenesis”. American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism 281 (6): E1340–1346. doi:10.1152/ajpendo.2001.281.6.E1340. ISSN 0193-1849. PMID 11701451. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11701451.
- ^ Holmes, B. F.; Kurth-Kraczek, E. J.; Winder, W. W. (1999-11). “Chronic activation of 5'-AMP-activated protein kinase increases GLUT-4, hexokinase, and glycogen in muscle”. Journal of Applied Physiology (Bethesda, Md.: 1985) 87 (5): 1990–1995. doi:10.1152/jappl.1999.87.5.1990. ISSN 8750-7587. PMID 10562646. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10562646.
- ^ a b c d e Holmes, B. F.; Kurth-Kraczek, E. J.; Winder, W. W. (1999-11). “Chronic activation of 5'-AMP-activated protein kinase increases GLUT-4, hexokinase, and glycogen in muscle”. Journal of Applied Physiology (Bethesda, Md.: 1985) 87 (5): 1990–1995. doi:10.1152/jappl.1999.87.5.1990. ISSN 8750-7587. PMID 10562646. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10562646.
- ^ a b Ojuka, Edward O.; Jones, Terry E.; Nolte, Lorraine A.; Chen, May; Wamhoff, Brian R.; Sturek, Michael; Holloszy, John O. (2002-05). “Regulation of GLUT4 biogenesis in muscle: evidence for involvement of AMPK and Ca(2+)”. American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism 282 (5): E1008–1013. doi:10.1152/ajpendo.00512.2001. ISSN 0193-1849. PMID 11934664. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11934664.
- ^ a b c Stoppani, James; Hildebrandt, Audrey L.; Sakamoto, Kei; Cameron-Smith, David; Goodyear, Laurie J.; Neufer, P. Darrell (2002-12). “AMP-activated protein kinase activates transcription of the UCP3 and HKII genes in rat skeletal muscle”. American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism 283 (6): E1239–1248. doi:10.1152/ajpendo.00278.2002. ISSN 0193-1849. PMID 12388122. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12388122.
- ^ Ojuka, Edward O. (2004-05). “Role of calcium and AMP kinase in the regulation of mitochondrial biogenesis and GLUT4 levels in muscle”. The Proceedings of the Nutrition Society 63 (2): 275–278. doi:10.1079/PNS2004339. ISSN 0029-6651. PMID 15294043. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15294043.
- ^ a b Winder, W. W.; Holmes, B. F.; Rubink, D. S.; Jensen, E. B.; Chen, M.; Holloszy, J. O. (2000-06). “Activation of AMP-activated protein kinase increases mitochondrial enzymes in skeletal muscle”. Journal of Applied Physiology (Bethesda, Md.: 1985) 88 (6): 2219–2226. doi:10.1152/jappl.2000.88.6.2219. ISSN 8750-7587. PMID 10846039. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10846039.
- ^ a b Ouchi, Noriyuki; Shibata, Rei; Walsh, Kenneth (2005-04-29). “AMP-activated protein kinase signaling stimulates VEGF expression and angiogenesis in skeletal muscle”. Circulation Research 96 (8): 838–846. doi:10.1161/01.RES.0000163633.10240.3b. ISSN 1524-4571. PMID 15790954. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15790954.
- ^ a b Hayashi, T.; Hirshman, M. F.; Kurth, E. J.; Winder, W. W.; Goodyear, L. J. (1998-08). “Evidence for 5' AMP-activated protein kinase mediation of the effect of muscle contraction on glucose transport”. Diabetes 47 (8): 1369–1373. doi:10.2337/diab.47.8.1369. ISSN 0012-1797. PMID 9703344. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9703344.
- ^ Hayashi, T.; Hirshman, M. F.; Fujii, N.; Habinowski, S. A.; Witters, L. A.; Goodyear, L. J. (2000-04). “Metabolic stress and altered glucose transport: activation of AMP-activated protein kinase as a unifying coupling mechanism”. Diabetes 49 (4): 527–531. doi:10.2337/diabetes.49.4.527. ISSN 0012-1797. PMID 10871188. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10871188.
- ^ Kurth-Kraczek, E. J.; Hirshman, M. F.; Goodyear, L. J.; Winder, W. W. (1999-08). “5' AMP-activated protein kinase activation causes GLUT4 translocation in skeletal muscle”. Diabetes 48 (8): 1667–1671. doi:10.2337/diabetes.48.8.1667. ISSN 0012-1797. PMID 10426389. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10426389.
- ^ a b Merrill, G. F.; Kurth, E. J.; Hardie, D. G.; Winder, W. W. (12 1997). “AICA riboside increases AMP-activated protein kinase, fatty acid oxidation, and glucose uptake in rat muscle”. The American Journal of Physiology 273 (6): E1107–1112. doi:10.1152/ajpendo.1997.273.6.E1107. ISSN 0002-9513. PMID 9435525. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9435525.
- ^ Marsin, A. S.; Bertrand, L.; Rider, M. H.; Deprez, J.; Beauloye, C.; Vincent, M. F.; Van den Berghe, G.; Carling, D. et al. (2000-10-19). “Phosphorylation and activation of heart PFK-2 by AMPK has a role in the stimulation of glycolysis during ischaemia”. Current biology: CB 10 (20): 1247–1255. doi:10.1016/s0960-9822(00)00742-9. ISSN 0960-9822. PMID 11069105. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11069105.
- ^ Richter, Erik A.; Ruderman, Neil B. (2009-03-01). “AMPK and the biochemistry of exercise: implications for human health and disease”. The Biochemical Journal 418 (2): 261–275. doi:10.1042/BJ20082055. ISSN 1470-8728. PMC 2779044. PMID 19196246. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19196246.
- ^ Stein, S. C.; Woods, A.; Jones, N. A.; Davison, M. D.; Carling, D. (2000-02-01). “The regulation of AMP-activated protein kinase by phosphorylation”. The Biochemical Journal 345 Pt 3: 437–443. ISSN 0264-6021. PMC 1220775. PMID 10642499. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10642499.
- ^ Hawley, Simon A.; Boudeau, Jérôme; Reid, Jennifer L.; Mustard, Kirsty J.; Udd, Lina; Mäkelä, Tomi P.; Alessi, Dario R.; Hardie, D. Grahame (2003). “Complexes between the LKB1 tumor suppressor, STRAD alpha/beta and MO25 alpha/beta are upstream kinases in the AMP-activated protein kinase cascade”. Journal of Biology 2 (4): 28. doi:10.1186/1475-4924-2-28. ISSN 1475-4924. PMC 333410. PMID 14511394. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14511394.
- ^ Woods, Angela; Johnstone, Stephen R.; Dickerson, Kristina; Leiper, Fiona C.; Fryer, Lee G. D.; Neumann, Dietbert; Schlattner, Uwe; Wallimann, Theo et al. (2003-11-11). “LKB1 is the upstream kinase in the AMP-activated protein kinase cascade”. Current biology: CB 13 (22): 2004–2008. doi:10.1016/j.cub.2003.10.031. ISSN 0960-9822. PMID 14614828. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14614828.
- ^ Hurst, Denise; Taylor, Eric B.; Cline, Troy D.; Greenwood, Lyle J.; Compton, Cori L.; Lamb, Jeremy D.; Winder, William W. (2005-10). “AMP-activated protein kinase kinase activity and phosphorylation of AMP-activated protein kinase in contracting muscle of sedentary and endurance-trained rats”. American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism 289 (4): E710–715. doi:10.1152/ajpendo.00155.2005. ISSN 0193-1849. PMID 15928023. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15928023.
- ^ Hutber, C. A.; Hardie, D. G.; Winder, W. W. (1997-02). “Electrical stimulation inactivates muscle acetyl-CoA carboxylase and increases AMP-activated protein kinase”. The American Journal of Physiology 272 (2 Pt 1): E262–266. doi:10.1152/ajpendo.1997.272.2.E262. ISSN 0002-9513. PMID 9124333. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9124333.
- ^ Taylor, E. B.; Hurst, D.; Greenwood, L. J.; Lamb, J. D.; Cline, T. D.; Sudweeks, S. N.; Winder, W. W. (2004-12). “Endurance training increases LKB1 and MO25 protein but not AMP-activated protein kinase kinase activity in skeletal muscle”. American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism 287 (6): E1082–1089. doi:10.1152/ajpendo.00179.2004. ISSN 0193-1849. PMID 15292028. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15292028.
- ^ Taylor, Eric B.; Lamb, Jeremy D.; Hurst, Richard W.; Chesser, David G.; Ellingson, William J.; Greenwood, Lyle J.; Porter, Brian B.; Herway, Seth T. et al. (2005-12). “Endurance training increases skeletal muscle LKB1 and PGC-1alpha protein abundance: effects of time and intensity”. American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism 289 (6): E960–968. doi:10.1152/ajpendo.00237.2005. ISSN 0193-1849. PMID 16014350. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16014350.
- ^ Jørgensen, Sebastian B.; Treebak, Jonas T.; Viollet, Benoit; Schjerling, Peter; Vaulont, Sophie; Wojtaszewski, Jørgen F. P.; Richter, Erik A. (2007-01). “Role of AMPKalpha2 in basal, training-, and AICAR-induced GLUT4, hexokinase II, and mitochondrial protein expression in mouse muscle”. American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism 292 (1): E331–339. doi:10.1152/ajpendo.00243.2006. ISSN 0193-1849. PMID 16954334. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16954334.
- ^ Röckl, Katja S. C.; Hirshman, Michael F.; Brandauer, Josef; Fujii, Nobuharu; Witters, Lee A.; Goodyear, Laurie J. (2007-08). “Skeletal muscle adaptation to exercise training: AMP-activated protein kinase mediates muscle fiber type shift”. Diabetes 56 (8): 2062–2069. doi:10.2337/db07-0255. ISSN 1939-327X. PMID 17513699. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17513699.
- ^ Saha, A. K.; Schwarsin, A. J.; Roduit, R.; Masse, F.; Kaushik, V.; Tornheim, K.; Prentki, M.; Ruderman, N. B. (2000-08-11). “Activation of malonyl-CoA decarboxylase in rat skeletal muscle by contraction and the AMP-activated protein kinase activator 5-aminoimidazole-4-carboxamide-1-beta -D-ribofuranoside”. The Journal of Biological Chemistry 275 (32): 24279–24283. doi:10.1074/jbc.C000291200. ISSN 0021-9258. PMID 10854420. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10854420.
- ^ Hardie, D. G. (1992-02-12). “Regulation of fatty acid and cholesterol metabolism by the AMP-activated protein kinase”. Biochimica Et Biophysica Acta 1123 (3): 231–238. doi:10.1016/0005-2760(92)90001-c. ISSN 0006-3002. PMID 1536860. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1536860.
- ^ a b c Richter, Erik A.; Hargreaves, Mark (2013-07). “Exercise, GLUT4, and skeletal muscle glucose uptake”. Physiological Reviews 93 (3): 993–1017. doi:10.1152/physrev.00038.2012. ISSN 1522-1210. PMID 23899560. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23899560.
- ^ Sherman, L. A.; Hirshman, M. F.; Cormont, M.; Le Marchand-Brustel, Y.; Goodyear, L. J. (1996-01). “Differential effects of insulin and exercise on Rab4 distribution in rat skeletal muscle”. Endocrinology 137 (1): 266–273. doi:10.1210/endo.137.1.8536622. ISSN 0013-7227. PMID 8536622. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8536622.
- ^ Winder, W. W. (2001-09). “Energy-sensing and signaling by AMP-activated protein kinase in skeletal muscle”. Journal of Applied Physiology (Bethesda, Md.: 1985) 91 (3): 1017–1028. doi:10.1152/jappl.2001.91.3.1017. ISSN 8750-7587. PMID 11509493. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11509493.
- ^ a b Holmes, Burton F.; Sparling, David P.; Olson, Ann Louise; Winder, William W.; Dohm, G. Lynis (2005-12). “Regulation of muscle GLUT4 enhancer factor and myocyte enhancer factor 2 by AMP-activated protein kinase”. American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism 289 (6): E1071–1076. doi:10.1152/ajpendo.00606.2004. ISSN 0193-1849. PMID 16105857. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16105857.
- ^ Ojuka, E. O.; Nolte, L. A.; Holloszy, J. O. (2000-03). “Increased expression of GLUT-4 and hexokinase in rat epitrochlearis muscles exposed to AICAR in vitro”. Journal of Applied Physiology (Bethesda, Md.: 1985) 88 (3): 1072–1075. doi:10.1152/jappl.2000.88.3.1072. ISSN 8750-7587. PMID 10710405. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10710405.
- ^ Holloszy, J. O.; Oscai, L. B.; Don, I. J.; Molé, P. A. (1970-09-30). “Mitochondrial citric acid cycle and related enzymes: adaptive response to exercise”. Biochemical and Biophysical Research Communications 40 (6): 1368–1373. doi:10.1016/0006-291x(70)90017-3. ISSN 0006-291X. PMID 4327015. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/4327015.
- ^ a b Thomson, D. M.; Porter, B. B.; Tall, J. H.; Kim, H.-J.; Barrow, J. R.; Winder, W. W. (2007-01). “Skeletal muscle and heart LKB1 deficiency causes decreased voluntary running and reduced muscle mitochondrial marker enzyme expression in mice”. American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism 292 (1): E196–202. doi:10.1152/ajpendo.00366.2006. ISSN 0193-1849. PMID 16926377. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16926377.
- ^ Zong, Haihong; Ren, Jian Ming; Young, Lawrence H.; Pypaert, Marc; Mu, James; Birnbaum, Morris J.; Shulman, Gerald I. (2002-12-10). “AMP kinase is required for mitochondrial biogenesis in skeletal muscle in response to chronic energy deprivation”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 99 (25): 15983–15987. doi:10.1073/pnas.252625599. ISSN 0027-8424. PMC 138551. PMID 12444247. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12444247.
- ^ Sadana, Prabodh; Park, Edwards A. (2007-05-01). “Characterization of the transactivation domain in the peroxisome-proliferator-activated receptor gamma co-activator (PGC-1)”. The Biochemical Journal 403 (3): 511–518. doi:10.1042/BJ20061526. ISSN 1470-8728. PMC 1876382. PMID 17284167. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17284167.
- ^ Michael, L. F.; Wu, Z.; Cheatham, R. B.; Puigserver, P.; Adelmant, G.; Lehman, J. J.; Kelly, D. P.; Spiegelman, B. M. (2001-03-27). “Restoration of insulin-sensitive glucose transporter (GLUT4) gene expression in muscle cells by the transcriptional coactivator PGC-1”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 98 (7): 3820–3825. doi:10.1073/pnas.061035098. ISSN 0027-8424. PMC 31136. PMID 11274399. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11274399.
- ^ a b Akimoto, Takayuki; Sorg, Brian S.; Yan, Zhen (2004-09). “Real-time imaging of peroxisome proliferator-activated receptor-gamma coactivator-1alpha promoter activity in skeletal muscles of living mice”. American Journal of Physiology. Cell Physiology 287 (3): C790–796. doi:10.1152/ajpcell.00425.2003. ISSN 0363-6143. PMID 15151904. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15151904.
- ^ Handschin, Christoph; Rhee, James; Lin, Jiandie; Tarr, Paul T.; Spiegelman, Bruce M. (2003-06-10). “An autoregulatory loop controls peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1alpha expression in muscle”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 100 (12): 7111–7116. doi:10.1073/pnas.1232352100. ISSN 0027-8424. PMC 165838. PMID 12764228. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12764228.
- ^ a b Park, S. H.; Paulsen, S. R.; Gammon, S. R.; Mustard, K. J.; Hardie, D. G.; Winder, W. W. (2002-12). “Effects of thyroid state on AMP-activated protein kinase and acetyl-CoA carboxylase expression in muscle”. Journal of Applied Physiology (Bethesda, Md.: 1985) 93 (6): 2081–2088. doi:10.1152/japplphysiol.00504.2002. ISSN 8750-7587. PMID 12433937. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12433937.
- ^ Sun, G.; Tarasov, A. I.; McGinty, J.; McDonald, A.; da Silva Xavier, G.; Gorman, T.; Marley, A.; French, P. M. et al. (2010-05). “Ablation of AMP-activated protein kinase alpha1 and alpha2 from mouse pancreatic beta cells and RIP2.Cre neurons suppresses insulin release in vivo”. Diabetologia 53 (5): 924–936. doi:10.1007/s00125-010-1692-1. ISSN 1432-0428. PMC 4306708. PMID 20221584. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20221584.
- ^ Beall, Craig; Piipari, Kaisa; Al-Qassab, Hind; Smith, Mark A.; Parker, Nadeene; Carling, David; Viollet, Benoit; Withers, Dominic J. et al. (2010-07-15). “Loss of AMP-activated protein kinase alpha2 subunit in mouse beta-cells impairs glucose-stimulated insulin secretion and inhibits their sensitivity to hypoglycaemia”. The Biochemical Journal 429 (2): 323–333. doi:10.1042/BJ20100231. ISSN 1470-8728. PMC 2895783. PMID 20465544. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20465544.
- ^ Claret, Marc; Smith, Mark A.; Batterham, Rachel L.; Selman, Colin; Choudhury, Agharul I.; Fryer, Lee G. D.; Clements, Melanie; Al-Qassab, Hind et al. (2007-08). “AMPK is essential for energy homeostasis regulation and glucose sensing by POMC and AgRP neurons”. The Journal of Clinical Investigation 117 (8): 2325–2336. doi:10.1172/JCI31516. ISSN 0021-9738. PMC 1934578. PMID 17671657. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17671657.
- ^ Beall, C.; Hamilton, D. L.; Gallagher, J.; Logie, L.; Wright, K.; Soutar, M. P.; Dadak, S.; Ashford, F. B. et al. (2012-09). “Mouse hypothalamic GT1-7 cells demonstrate AMPK-dependent intrinsic glucose-sensing behaviour”. Diabetologia 55 (9): 2432–2444. doi:10.1007/s00125-012-2617-y. ISSN 1432-0428. PMC 3411292. PMID 22760787. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22760787.
- ^ Alquier, Thierry; Kawashima, Junji; Tsuji, Youki; Kahn, Barbara B. (2007-03). “Role of hypothalamic adenosine 5'-monophosphate-activated protein kinase in the impaired counterregulatory response induced by repetitive neuroglucopenia”. Endocrinology 148 (3): 1367–1375. doi:10.1210/en.2006-1039. ISSN 0013-7227. PMID 17185376. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17185376.
- ^ McCrimmon, Rory J.; Shaw, Margaret; Fan, Xiaoning; Cheng, Haiying; Ding, Yuyan; Vella, Monica C.; Zhou, Ligang; McNay, Ewan C. et al. (2008-02). “Key role for AMP-activated protein kinase in the ventromedial hypothalamus in regulating counterregulatory hormone responses to acute hypoglycemia”. Diabetes 57 (2): 444–450. doi:10.2337/db07-0837. ISSN 1939-327X. PMID 17977955. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17977955.
- ^ Fan, X.; Ding, Y.; Brown, S.; Zhou, L.; Shaw, M.; Vella, M. C.; Cheng, H.; McNay, E. C. et al. (2009-06). “Hypothalamic AMP-activated protein kinase activation with AICAR amplifies counterregulatory responses to hypoglycemia in a rodent model of type 1 diabetes”. American Journal of Physiology. Regulatory, Integrative and Comparative Physiology 296 (6): R1702–1708. doi:10.1152/ajpregu.90600.2008. ISSN 0363-6119. PMC 2692788. PMID 19357294. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19357294.
- ^ Schulz, Tim J.; Zarse, Kim; Voigt, Anja; Urban, Nadine; Birringer, Marc; Ristow, Michael (2007-10). “Glucose restriction extends Caenorhabditis elegans life span by inducing mitochondrial respiration and increasing oxidative stress”. Cell Metabolism 6 (4): 280–293. doi:10.1016/j.cmet.2007.08.011. ISSN 1550-4131. PMID 17908557. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17908557.
関連項目
外部リンク
- AMP-activated protein kinase - MeSH・アメリカ国立医学図書館・生命科学用語シソーラス(英語)
- EC 2.7.11.31