BCAR1 |
---|
![](//upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/0/0d/Protein_BCAR1_PDB_1wyx.png/250px-Protein_BCAR1_PDB_1wyx.png) |
Struktur yang tersedia |
---|
PDB | Pencarian Ortolog: PDBe RCSB |
---|
Daftar kode id PDB |
---|
1WYX, 3T6G |
|
|
Pengidentifikasi |
---|
Alias | BCAR1, CAS, CAS1, CASS1, CRKAS, P130Cas, Cas family scaffolding protein, Cas family scaffold protein, BCAR1 scaffold protein, Cas family member |
---|
ID eksternal | OMIM: 602941 MGI: 108091 HomoloGene: 7674 GeneCards: BCAR1 |
---|
Lokasi gen (Tikus) |
---|
![Kromosom 8 (tikus)](//upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/1/1f/Ideogram_house_mouse_chromosome_8.svg/260px-Ideogram_house_mouse_chromosome_8.svg.png) | Kr. | Kromosom 8 (tikus)[1] |
---|
| Pita | 8|8 E1 | Awal | 112,437,106 bp[1] |
---|
Akhir | 112,470,441 bp[1] |
---|
|
Pola ekspresi RNA |
---|
![](//upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/9/9b/PBB_GE_BCAR1_gnf1h00170_at_fs.png/250px-PBB_GE_BCAR1_gnf1h00170_at_fs.png) | Referensi data ekspresi selengkapnya |
|
Ontologi gen |
---|
Fungsi molekuler | • SH3 domain binding • GO:0001948, GO:0016582 Ikatan protein plasma • protein kinase binding • signal transducer activity
|
---|
Komponen seluler | • sitoplasma • sitosol • focal adhesion • Membran sel • Sambungan sel • actin cytoskeleton • lamellipodium • ruffle
|
---|
Proses biologis | • regulation of apoptotic process • B cell receptor signaling pathway • G protein-coupled receptor signaling pathway • GO:1901047 insulin receptor signaling pathway • neurotrophin TRK receptor signaling pathway • epidermal growth factor receptor signaling pathway • actin filament organization • positive regulation of cell migration • cellular response to hepatocyte growth factor stimulus • antigen receptor-mediated signaling pathway • Pembelahan sel • positive regulation of endothelial cell migration • vascular endothelial growth factor receptor signaling pathway • Adhesi sel • regulation of cell growth • cell chemotaxis • integrin-mediated signaling pathway • platelet-derived growth factor receptor signaling pathway • cell population proliferation • T cell receptor signaling pathway • hepatocyte growth factor receptor signaling pathway • Migrasi sel • GO:0072468 signal transduction • actin filament reorganization
|
---|
Sumber:Amigo / QuickGO |
|
Ortolog |
---|
Spesies | Manusia | Tikus |
---|
Entrez | | |
---|
Ensembl | |
---|
ENSG00000050820 ENSG00000285460 |
| |
---|
UniProt | | |
---|
RefSeq (mRNA) | NM_001170714 NM_001170715 NM_001170716 NM_001170717 NM_001170718
|
---|
NM_001170719 NM_001170720 NM_001170721 NM_014567 |
| |
---|
RefSeq (protein) | NP_001164185 NP_001164186 NP_001164187 NP_001164188 NP_001164189
|
---|
NP_001164190 NP_001164191 NP_001164192 NP_055382 |
| |
---|
Lokasi (UCSC) | n/a | Chr 8: 112.44 – 112.47 Mb |
---|
Pencarian PubMed | [2] | [3] |
---|
Wikidata |
Lihat/Sunting Manusia | Lihat/Sunting Tikus |
|
BCAR1 (Breast cancer anti-estrogen resistance protein 1) atau p130Cas merupakan protein yang pada manusia disandikan oleh gen BCAR1.[4][5] BCAR1 adalah molekul adaptor yang diekspresikan di mana-mana yang awalnya diidentifikasi sebagai substrat utama v-Src dan v-Crk. p130Cas/BCAR1 milik famili Cas dari protein adaptor dan dapat bertindak sebagai protein docking untuk beberapa mitra pensinyalan.[6] Karena kemampuannya untuk berkaitan dengan banyak mitra pensinyalan, p130Cas/BCAR1 berkontribusi pada regulasi terhadap berbagai jalur pensinyalan yang mengarah ke adhesi sel, migrasi, invasi, apoptosis, hipoksia, dan kekuatan mekanik. p130Cas/BCAR1 berperan dalam transformasi sel dan perkembangan kanker serta perubahan ekspresi p130Cas/BCAR1 dan aktivasi yang dihasilkan dari pensinyalan selektif adalah penentu terjadinya berbagai jenis tumor manusia.[6]
Gen
BCAR1 terlokalisasi pada kromosom 16 pada daerah q, pada untai negatif dan terdiri dari tujuh ekson. Delapan isoform gen yang berbeda telah diidentifikasi yang memiliki urutan yang sama mulai dari ekson kedua dan seterusnya, tetapi dicirikan oleh berbagai situs awal. Isoform terpanjang disebut BCAR1-iso1 (RefSeq NM_001170714.1) dan panjangnya 916 asam amino, isoform pendek lainnya dimulai dengan alternatif pertama ekson.
Famili Cas
Cas (Crk-associated substrate) adalah substrat penting bagi Src. Cas secara dominan terlokalisasi dalam adhesi fokal dari sel-sel yang melekat dan memainkan peran penting dalam kontrol yang diperantarai integrin terhadap perilaku sel.[7] Protein Cas ini memiliki homologi struktural yang tinggi, ditandai dengan adanya domain interaksi beberapa protein dan motif fosforilasi tempat anggota famili Cas dapat merekrut protein efektor. Namun, meskipun tingkat kesamaannya tinggi, ekspresi temporal, distribusi jaringan, dan peran fungsionalnya berbeda dan tidak tumpang tindih. Khususnya, knock-out p130Cas/BCAR1 pada tikus adalah embrionik yang mematikan, menunjukkan bahwa anggota famili lainnya tidak menunjukkan peran yang tumpang tindih dalam perkembangan.[8][9]
Famili Cas terdiri dari empat anggota yaitu:
- p130Cas/BCAR1
- NEDD9 (Neural precursor cell expressed, developmentally down-regulated 9, juga disebut Human enhancer of filamentation 1
- HEF-1 atau Cas-L), EFS (Embryonal Fyn-associated substrate)
- CASS4 (Cas scaffolding protein family member 4).[8]
p130Cas/BCAR1 adalah anggota keluarga CAS dari protein adaptor yang dicirikan oleh adanya beberapa motif lestari untuk interaksi protein-protein, dan oleh fosforilasi tirosin dan serin yang luas.
Struktur
p130Cas/BCAR1 adalah protein perancah yang ditandai oleh beberapa domain struktural. Ia memiliki domain amino N-terminal Src-homology 3 domain (SH3), diikuti oleh domain proline-rich (PRR) dan domain substrat (SD). Domain substrat terdiri dari 15 pengulangan motif fosforilasi konsensus YxxP untuk kinase keluarga Src (SFK). Mengikuti domain substrat adalah domain kaya serin, yang membentuk bundel empat heliks. Ini bertindak sebagai motif interaksi protein, mirip dengan yang ditemukan dalam protein terkait adhesi lainnya seperti focal adhesion kinase (FAK) dan vinculin. Urutan terminal karboksi yang tersisa berisi domain pengikatan Src bipartit (residu 681-713) yang mampu mengikat domain SH2 dan SH3 di Src.[10][11] p130Cas/BCAR1 dapat mengalami perubahan besar dalam fosforilasi tirosin yang terjadi terutama dalam 15 pengulangan YxxP dalam domain substrat dan mewakili modifikasi utama pasca-translasi p130Cas/BCAR1. Fosforilasi tirosin p130Cas/BCAR1 dapat dihasilkan dari beragam rangsangan ekstraseluler, termasuk faktor pertumbuhan, aktivasi integrin, hormon vasoaktif, dan ligan peptida untuk reseptor terhubung protein G. Stimulus ini memicu fosforilasi tirosin p130Cas/BCAR1 dan translokasi dari sitosol ke membran sel.[11]
Pensinyalan melibatkan p130Cas
Karena kapasitas p130Cas/BCAR1, sebagai protein adaptor, untuk berinteraksi dengan banyak mitra dan diatur oleh fosforilasi dan defosforilasi, ekspresi dan fosforilasi dapat menyebabkan berbagai konsekuensi fungsional. Di antara regulator fosforilasi tirosin p130Cas/BCAR1, reseptor tirosin kinase (RTK) dan integrin memainkan peran yang menonjol. Fosforilasi tirosin p130Cas/BCAR1 yang bergantung pada RTK dan ikatan berikutnya dengan molekul pensinyalan hilir spesifik memodulasi proses sel seperti remodeling sitoskeleton aktin, adhesi sel, proliferasi, migrasi, invasi, dan kelangsungan hidup.[12]
Fungsi
Migrasi sel
Fosforilasi p130Cas/BCAR1 yang diperantarai oleh integrin pada saat adhesi ke matriks ekstraseluler (ECM) menginduksi pensinyalan ke hilir yang diperlukan untuk memungkinkan sel-sel menyebar dan bermigrasi pada ECM.[13] Baik RTK dan aktivasi integrin memengaruhi fosforilasi tirosin p130Cas/BCAR1 [14] dan mewakili cara yang efisien dimana sel menggunakan sinyal yang berasal dari faktor pertumbuhan dan aktivasi integrin untuk mengoordinasikan respons sel. Selain itu, fosforilasi tirosin p130Cas/BCAR1 pada domain substratnya dapat diinduksi oleh peregangan sel setelah perubahan dalam kekakuan matriks ekstraseluler, yang memungkinkan sel untuk merespons perubahan gaya mekanik di lingkungan sel.[15]
Signifikansi klinis
Mengingat kemampuan protein scaffold p130Cas/BCAR1 untuk menyampaikan dan mengintegrasikan berbagai jenis sinyal dan kemudian untuk mengatur fungsi seluler utama seperti adhesi, migrasi, invasi, proliferasi, dan kelangsungan hidup, adanya korelasi yang kuat antara deregulasi ekspresi p130Cas/BCAR1 dan kanker. Ekspresi deregulasi p130Cas/BCAR1 telah diidentifikasi dalam beberapa jenis kanker. Perubahan level ekspresi p130Cas/BCAR1 pada kanker dapat dihasilkan dari amplifikasi gen, peningkatan regulasi transkripsi, atau perubahan stabilitas protein. Ekspresi berlebihan dari p130Cas/BCAR1 telah terdeteksi pada kanker payudara manusia, kanker prostat, kanker ovarium, kanker paru-paru, kanker kolorektal, karsinoma hepatoseluler, glioma, melanoma, limfoma sel anaplastik besar, dan leukemia myelogenous kronis.[16] Kehadiran tingkat hiperfosforilasi p130Cas/BCAR1 yang menyimpang sangat mendorong proliferasi sel, migrasi, invasi, kelangsungan hidup, angiogenesis, dan resistensi obat.[9] Telah dibuktikan bahwa tingkat tinggi ekspresi p130Cas/BCAR1 pada kanker payudara berkorelasi dengan prognosis yang lebih buruk, peningkatan kemungkinan untuk mengembangkan metastasis dan resistensi terhadap terapi.[17][18][19][20][21] Sebaliknya, menurunkan jumlah ekspresi p130Cas/BCAR1 pada kanker ovarium, payudara, dan prostat cukup untuk menghambat pertumbuhan tumor dan perkembangan sel kanker.[6][21][22]
p130Cas/BCAR1 memiliki kegunaan potensial sebagai penanda diagnostik dan prognostik untuk beberapa kanker manusia. Karena menurunkan p130Cas/BCAR1 dalam sel tumor sudah cukup untuk menghentikan transformasi dan perkembangannya, mungkin untuk mengusulkan p130Cas/BCAR1 dapat mewakili target terapi. Namun, sifat non-katalitik p130Cas/BCAR1 membuat sulit untuk mengembangkan inhibitor spesifik.[23]
Referensi
- ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000031955 - Ensembl, May 2017
- ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ "Induction of antiestrogen resistance in human breast cancer cells by random insertional mutagenesis using defective retroviruses: identification of bcar-1, a common integration site". Mol Endocrinol. 7 (7): 870–8. Oct 1993. doi:10.1210/me.7.7.870. PMID 8413311.
- ^ "BCAR1, a human homologue of the adapter protein p130Cas, and antiestrogen resistance in breast cancer cells". J Natl Cancer Inst. 92 (2): 112–20. Feb 2000. doi:10.1093/jnci/92.2.112. PMID 10639512.
- ^ a b c "Integrin signalling adaptors: not only figurants in the cancer story". Nat. Rev. Cancer. 10 (12): 858–70. 2010. doi:10.1038/nrc2967. PMID 21102636.
- ^ Defilippi, Paola; Di Stefano, Paola; Cabodi, Sara (2006-5). "p130Cas: a versatile scaffold in signaling networks". Trends in Cell Biology. 16 (5): 257–263. doi:10.1016/j.tcb.2006.03.003. ISSN 0962-8924. PMID 16581250. Periksa nilai tanggal di:
|date=
(bantuan) - ^ a b "Cardiovascular anomaly, impaired actin bundling and resistance to Src-induced transformation in mice lacking p130Cas". Nat. Genet. 19 (4): 361–5. 1998. doi:10.1038/1246. PMID 9697697.
- ^ a b "CAS proteins in normal and pathological cell growth control". Cell. Mol. Life Sci. 67 (7): 1025–48. 2010. doi:10.1007/s00018-009-0213-1. PMC 2836406
. PMID 19937461. - ^ "CAS proteins in health and disease: an update". IUBMB Life. 66 (6): 387–95. 2014. doi:10.1002/iub.1282. PMC 4111207
. PMID 24962474. - ^ a b "A novel signaling molecule, p130, forms stable complexes in vivo with v-Crk and v-Src in a tyrosine phosphorylation-dependent manner". EMBO J. 13 (16): 3748–56. 1994. PMC 395286
. PMID 8070403. - ^ "p130Cas: a versatile scaffold in signaling networks". Trends Cell Biol. 16 (5): 257–63. 2006. doi:10.1016/j.tcb.2006.03.003. PMID 16581250.
- ^ "Identification of p130Cas as a mediator of focal adhesion kinase-promoted cell migration". J. Cell Biol. 140 (1): 211–21. 1998. doi:10.1083/jcb.140.1.211. PMC 2132604
. PMID 9425168. - ^ "Integrin regulation of epidermal growth factor (EGF) receptor and of EGF-dependent responses". Biochem. Soc. Trans. 32 (Pt3): 438–42. 2004. doi:10.1042/BST0320438. PMID 15157155.
- ^ "Mechanosensors in integrin signaling: The emerging role of p130Cas". Eur. J. Cell Biol. 93 (10–12): 445–54. 2014. doi:10.1016/j.ejcb.2014.07.002. PMID 25062607.
- ^ "p130Cas: a key signalling node in health and disease". Cell. Signal. 25 (4): 766–77. April 2013. doi:10.1016/j.cellsig.2012.12.019. PMID 23277200.
- ^ "p130Cas is an essential transducer element in ErbB2 transformation". FASEB J. 24 (10): 3796–808. October 2010. doi:10.1096/fj.10-157347. PMID 20505116.
- ^ "p130Cas promotes invasiveness of three-dimensional ErbB2-transformed mammary acinar structures by enhanced activation of mTOR/p70S6K and Rac1". Eur. J. Cell Biol. 90 (2–3): 237–48. 2011. doi:10.1016/j.ejcb.2010.09.002. PMID 20961652.
- ^ "Relevance of breast cancer antiestrogen resistance genes in human breast cancer progression and tamoxifen resistance". J. Clin. Oncol. 27 (4): 542–9. 2009. doi:10.1200/JCO.2008.17.1462. PMID 19075277.
- ^ "A novel association between p130Cas and resistance to the chemotherapeutic drug adriamycin in human breast cancer cells". Cancer Res. 68 (21): 8796–804. 2008. doi:10.1158/0008-5472.CAN-08-2426. PMC 2597570
. PMID 18974122. - ^ a b "Cas proteins: dodgy scaffolding in breast cancer". Breast Cancer Research. 16 (5): 443. 2014. doi:10.1186/s13058-014-0443-5. PMC 4384296
. PMID 25606587. - ^ "Silencing of p130cas in ovarian carcinoma: a novel mechanism for tumor cell death". J. Natl. Cancer Inst. 103 (21): 1596–612. 2011. doi:10.1093/jnci/djr372. PMC 3206039
. PMID 21957230. - ^ "CrkI and p130(Cas) complex regulates the migration and invasion of prostate cancer cells". Cell Biochem. Funct. 29 (8): 625–9. 2011. doi:10.1002/cbf.1797. PMID 22144090.