Isocitrato deshidrogenasa
Isocitrato deshidrogenasa (NADP+) | ||||||
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Estructura 3D de un homodímero de IDH1 - Isocitrato deshidrogenasa dependiente del NADP+ citoplasmática. PDB 1T09. | ||||||
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Número EC | 1.1.1.42 | |||||
Número CAS | 9028-48-2 | |||||
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Isocitrato deshidrogenasa (NADP+) citoplasmática | ||||||
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Símbolo | IDH1 (HGNC: 5382) | |||||
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Número EC | 1.1.1.42 | |||||
Locus | Cr. 2 q32-qter | |||||
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Isocitrato deshidrogenasa (NADP+) mitocondrial | ||||||
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Símbolo | IDH2 (HGNC: 5383) | |||||
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Número EC | 1.1.1.42 | |||||
Locus | Cr. 15 q21-qter | |||||
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Isocitrato deshidrogenasa (NAD+), subunidad alfa | ||||||
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Símbolo | IDH3A (HGNC: 5384) | |||||
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Número EC | 1.1.1.41 | |||||
Locus | Cr. 15 q25.1-q25.2 | |||||
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Isocitrato deshidrogenasa (NAD+), subunidad beta | ||||||
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Símbolo | IDH3B (HGNC: 5385) | |||||
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Número EC | 1.1.1.41 | |||||
Locus | Cr. 20 [9] | |||||
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Isocitrato deshidrogenasa (NAD+), subunidad gamma | ||||||
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Símbolo | IDH3G (HGNC: 5386) | |||||
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Número EC | 1.1.1.41 | |||||
Locus | Cr. X q28 | |||||
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La enzima Isocitrato deshidrogenasa (IDH) es una enzima importante del metabolismo de los carbohidratos participante en el ciclo de Krebs que cataliza la descarboxilación oxidativa del isocitrato para formar 2-oxoglutarato (alfa-cetoglutarato). La IDH es dependiente del NAD+ o NADP+. En los eucariotas existen al menos tres isozimas de la IDH.
- IDH1 - Isocitrato deshidrogenasa dependiente del NADP+ citoplasmática, EC 1.1.1.42.
- IDH2 - Isocitrato deshidrogenasa dependiente del NADP+ mitocondrial, EC 1.1.1.42.
- IDH3 - Isocitrato deshidrogenasa dependiente del NAD+, EC 1.1.1.41, en los humanos formada por las subunidades alfa, beta y gamma.
En la Escherichia coli la actividad de la enzima dependiente del NADP+ está controlada por la fosforilación de un residuo serina llevada a cabo por la isocitrato deshidrogenasa kinasa. La forma fosforilada de IDH está completamente desactivada.
IDH1
La IDH1 cataliza las reacciones de descarboxilación oxidativa del isocitrato y del oxalosuccinato utilizando exclusivamente NADP+ como aceptor de electrones. El oxalosuccinato es uno de los intermedios de reacción del isocitrato.
- Isocitrato + NADP+ 2-oxoglutarato + CO2 + NADPH
- Oxalosuccinato + NADP+ 2-oxoglutarato + CO2 + NADPH
La proteína humana tiene una longitud de 414 aminoácidos y se presenta en homodímeros que necesitan por cada uno la unión de un catión magnesio o manganeso. Su localización celular es el citoplasma o el peroxisoma.
IDH2
Es la variante mitocondrial de la IDH1. Cataliza las reacciones de descarboxilación oxidativa del isocitrato y del oxalosuccinato utilizando también exclusivamente NADP+ como aceptor de electrones. La proteína humana tiene una longitud de 452 aminoácidos y se presenta en homodímeros que necesitan por cada uno la unión de un catión magnesio o manganeso.
Participa en el metabolismo intermedio y en la producción de energía estando estrechamente asociada o interaccionando con el complejo piruvato deshidrogenasa.
IDH3
La IDH3 solamente cataliza la reacción de descarboxilación oxidativa del isocitrato utilizando exclusivamente NAD+ como aceptor de electrones.
- Isocitrato + NAD+ 2-oxoglutarato + CO2 + NADH
Su localización celular es la mitocondria y se presenta en heteroligómeros de las subunidades alfa, beta y gamma en un ratio 2:1:1. Cada heteroligómero necesita de la unión de un catión magnesio o manganeso. Las características de cada cadena son:
- La cadena alfa se presenta en dos isoformas (1 y 2) siendo la longitud de cada una de ellas 366 y 288 aminoácidos respectivamente.
- La cadena beta también se presenta en dos isoformas (B y A) siendo la longitud de cada una de ellas 385 y 383 aminoácidos respectivamente.
- La cadena gamma tiene una longitud de 393 aminoácidos. Se activa incrementando el ratio ADP/ATP y por la presencia del ion Ca+2.
La IDH3 se regula alostéricamente.
Regulación
El cambio de energía libre para la reacción catalizada por la IDH es de -8,4 kJ/gmol, por tanto se puede considerar una reacción irreversible con lo que debe ser regulada cuidadosamente para evitar un consumo excesivo de isocitrato y una acumulación de 2-oxoglutarato. La reacción es estimulada por el mecanismo simple de disponibilidad de sustrato (isocitrato, NAD (P)+, Mg+2 / Mn+2), inhibida por producto (2-oxoglutarato y NAD (P) H) e inhibida por ATP por inhibición competitiva feedback.
Mecanismo catalítico
En el transcurso del ciclo de Krebs, el isocitrato, producido por la isomerización del citrato, es oxidado y descarboxilado. La enzima IDH rodea en su sitio activo al isocitrato mediante los aminoácidos arginina, tirosina, asparagina, serina, treonina y ácido aspártico.
La primera etapa de la reacción es la oxidación del carbono alfa (C#2) del isocitrato formándose oxalosuccinato.[1][2] En este proceso[1] el grupo alcohol de este carbono es deprotonado, los electrones fluyen hacia el carbono formándose un grupo cetona y se elimina un ion hidruro usando NAD+/NADP+ como cofactor aceptor de electrones.
La segunda etapa es la descarboxilación del oxalosuccionato. En esta etapa[1][2] el oxígeno del grupo carboxilo es deprotonado por un residuo tirosina cercano y los electrones fluyen hacia el carbono 2. El dióxido de carbono deja el carbono beta del isocitrato, los electrones fluyen hacia el oxígeno del grupo cetona cargándose éste negativamente y por último se forma un doble enlace entre los carbonos alfa y beta.
La tercera etapa es la saturación del doble enlace entre los carbonos 2 y 3. En esta etapa,[1][2] un residuo de lisina deprotona el oxígeno del carbono alfa regenerándose el enlace cetona y formándose un enlace simple entre los carbonos alfa y beta cogiendo un protón de un residuo tirosina cercano.[3]
Sitio activo
La estructura de la isocitrato deshidrogenasa de la Escherichia coli fue la primera estructura en ser construida y entendida.[3] Ya que la Escherichia coli ha sido usada por muchos investigadores para hacer comparaciones con otras isocitrato deshidrogenasas. Hay mucho conocimiento detallado sobre esta enzima bacterial y se ha encontrado que muchas isocitrato deshidrogenasas son similares en estructura y por lo tanto en funcionalidad. Esta similitud de estructura y función da razones para creer que las estructuras y los aminoácidos están conservados,[4] por tanto los sitios activos entre muchas isocitrato deshidrogenasas procariotas deberían estar conservados y así se ha observado a través de muchos estudios realizados en enzimas procariotas.
Por otro lado las isocitrato deshidrogenasas eucariotas no han sido estudiadas completamente. Cada dímero de IDH tiene dos sitios activos[3] al que cada uno enlaza una molécula de NAD+/NADP+ y un ion metal (Mg+2, Mn+2). En general cada sitio activo tiene una secuencia conservada de aminoácidos para cada sitio de unión específico. En las enzimas de la Desulfotalea psychrophila (DpIDH)[3] y en la del cerdo (PcIDH)[5] hay tres sustratos unidos al sitio activo.
- El isocitrato se une en el sitio activo a una secuencia de aproximadamente ocho aminoácidos a través de puentes de hidrógeno. Estos aminoácidos incluyen tirosina, serina, asparagina, arginina, tirosina y leucina. Sus posiciones pueden variar pero todos están situados en un rango cercano. Por ejemplo Arg131 DpIDH y Arg133 PcIDH, Tyr138 DpIDH y Tyr140 PcIDH.[3]
- El ion metal se une con tres residuos conservados a través de puentes de hidrógeno. Estos aminoácidos son tres residuos aspartato.[3]
- El NAD+ y NADP+ se unen en el sitio activo en cuatro regiones con propiedades similares entre las enzimas IDH. Estas regiones varían pero están alrededor de [250-260], [280-290], [300-330] y [365-380].[3]
Importancia clínica
El análisis de los patrones de metilación del genoma de la enfermedad leucemia mieloide aguda reveló que las muestras con mutaciones en IDH1 y IDH2 mostraron una amplia gana de metilación en relación con las células obtenidas de donantes sanos.[6]
Referencias
- ↑ a b c d McMurry, John E., and Tadhg P. Begley. The Organic Chemistry of Biological Pathways. Englewood, Colorado: Roberts and Company, 2005. 189-190.
- ↑ a b c Nelson, David L., and Michael M. Cox. Lehninger Principles of Biochemistry. New York: W. H. Freeman and Company, 2005. 609-611.
- ↑ a b c d e f g Fedoy AE, Yang N, Martinez HKSL, Steen IH (2007). «Structural and Functional Properties of Isocitrate Dehydrogenase from the Psychrophilic Bacterium Desulfotalea psychrophila Reveal a Cold-active Enzyme with an Unusual High Thermal Stability». Journal of Molecular Biology 372 (372): 130-149. doi:10.1016/j.jmb.2007.06.040.
- ↑ Yasutake Y, Watanabe S, Yao M, Takada Y, Fukunaga N, Tanaka I (2003). «Crystal Structure of the Monomeric Isocitrate Dehydrogenase in the Presence of NADP+». Journal of Biological Chemistry 278 (38): 36897-36904. PMID 12855708. doi:10.1074/jbc.M304091200.
- ↑ Ceccarelli C, Neil B (2002). «The Crystal Structure of Porcine Mitochondrial NADP+-dependent Isocitrate Dehydrogenase Complexed with Mn2+ and Isocitrate». Journal of Biological Chemistry 277 (45): 43454-43462. PMID 12207025. doi:10.1074/jbc.M207306200.
- ↑ The Cancer Genome Atlas Research Network. Genomic and epigenomic landscapes of adult de novo acute myeloid leukemia. N. Engl. J. Med. 368, 2059–2074 (2013)
Enlaces externos
- Isocitrato deshidrogenasa (NAD+) en NiceZyme (en inglés).
- Isocitrato deshidrogenasa (NADP+) en NiceZyme (en inglés).
- Datos: Q261968
- Multimedia: Isocitrate dehydrogenase, ICDH / Q261968